Ваш гайд по Сембрагилину: селективный ингибитор МАО-Б с нереализованным потенциалом

Сембрагилин представляет собой селективный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа Б, который разрабатывался компаниями Roche и Evotec для лечения болезни Альцгеймера. Препарат показал выраженную селективность к МАО-Б и хорошую переносимость, но не прошёл клинические испытания фазы 2.

Разработка была прекращена в октябре 2015 года после того, как препарат не смог достичь первичной конечной точки в исследовании MAyflOwer RoAD. Изучение сембрагилина представляет интерес для понимания механизмов нейропротекции и ограничений ингибирования МАО-Б при нейродегенеративных заболеваниях.

Механизм действия: ингибиция МАО-Б и нейропротекция

Сембрагилин действует как мощный и селективный ингибитор моноаминоксидазы типа Б (МАО-Б) — митохондриального фермента, который инактивирует дофамин и другие моноаминовые нейротрансмиттеры.

Селективность и потенция

IC50 для МАО-Б составляет 5-6 нМ, что примерно в 600 раз более селективно по сравнению с МАО-А. Такая высокая селективность позволяет достичь полного ингибирования МАО-Б без влияния на активность МАО-А.

В отличие от необратимых ингибиторов МАО-Б вроде селегилина, сембрагилин обратимо связывается с ферментом. Обратимость важна для безопасности, поскольку позволяет избежать накопления продуктов распада при длительном применении.

Нейропротекторные механизмы

При болезни Альцгеймера экспрессия МАО-Б повышена в реактивных астроцитах вблизи амилоидных бляшек. Увеличенная активность МАО-Б приводит к усиленной продукции перекиси водорода и активных форм кислорода (АФК).

Ингибируя МАО-Б, сембрагилин теоретически снижает окислительный стресс, вызванный АФК. В экспериментах на трансгенных мышах препарат защищал от потери нейронов и уменьшал формирование АФК и реактивный астроглиоз.

Модуляция нейротрансмиттеров

Блокируя распад дофамина и других аминовых нейротрансмиттеров, сембрагилин потенциально повышает их концентрацию в мозге. Снижение уровней этих нейротрансмиттеров связано с когнитивными и поведенческими симптомами при деменции.

Интересно, что МАО-Б может участвовать в синтезе ГАМК в астроцитах через путь полиаминов. Повышенная экспрессия МАО-Б при болезни Альцгеймера приводит к избыточному высвобождению ГАМК, что вызывает тоническое торможение и нарушение памяти.

Фармакокинетика и проникновение в мозг

Абсорбция и биодоступность

После перорального приёма сембрагилин быстро абсорбируется с временем достижения максимальной концентрации (Tmax) около 3.2 часа у крыс и 2.0 часа у собак.

Пероральная биодоступность полная при низких дозах, что свидетельствует о низкой экстракции при первом прохождении через печень и быстрой абсорбции. Фармакокинетика становится линейной и дозозависимой при дозах выше 5 мг.

Связывание с белками плазмы

Связывание с белками плазмы показало низкие межвидовые различия и оказалось в значительной степени независимым от концентрации. Средняя свободная фракция составила 17.4-18.1% у людей, 21.3-23.7% у собак и 11.4-14.6% у крыс.

Элиминация

В стационарных условиях сембрагилин медленно элиминируется из плазмы с конечным периодом полувыведения около 50-65 часов у пожилых людей. Такой длительный период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в день.

Проникновение в мозг

ПЭТ-исследования подтвердили, что сембрагилин проникает через гематоэнцефалический барьер и ингибирует активность фермента МАО-Б в мозге дозозависимым образом.

При дозе 5 мг, принимаемой ежедневно в течение 2-10 дней, наблюдалось ингибирование 52-78% в корковых и 73-87% в подкорковых регионах. При дозе 15 мг ингибирование составило 68-74% в коре и 83-86% в подкорковых областях.

Клинические испытания и неудача

Исследование MAyflOwer RoAD

Ключевым испытанием сембрагилина стало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2, известное как MAyflOwer RoAD (NCT01677754).

Дизайн исследования

В испытании участвовали 542 пациента с умеренной деменцией (MMSE 13-20), получавших базовую терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы с мемантином или без него. Пациентов рандомизировали 1:1:1 на группы: сембрагилин 1 мг, 5 мг или плацебо один раз в день в течение 52 недель.

Исследование проводилось в 141 центре в Северной Америке, Австралии, Южной Корее и Европе в период с 2012 по 2014 годы.

Результаты

Первичная конечная точка — изменение от исходного уровня по шкале ADAS-Cog11 — не была достигнута. На 52-й неделе разница между сембрагилином и плацебо составила -0.15 (p = 0.865) для группы 1 мг и 0.90 (p = 0.312) для группы 5 мг.

Когнитивная функция снижалась в течение 52 недель, как и ожидалось для популяции с умеренной деменцией на фоне терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Однако лечение сембрагилином не дало дополнительного эффекта на когнитивные функции ни в одной временной точке.

Вторичные анализы

Апостериорный анализ субпопуляций намекнул на возможную пользу в отношении поведенческих симптомов у более тяжело поражённых пациентов. Данные были представлены на конференции CTAD в ноябре 2015 года, но оказались недостаточными для продолжения разработки.

Безопасность и переносимость

Сембрагилин продемонстрировал хорошую безопасность и переносимость. Различий между группами лечения и плацебо по частоте нежелательных явлений или показателям завершения исследования не наблюдалось.

Более 1040 участников приняли участие в исследованиях фазы 1 и 2 сембрагилина как для прекращения курения, так и для умеренной деменции при болезни Альцгеймера. Во всех этих исследованиях препарат оказался безопасным и хорошо переносимым.

Селективность и отсутствие взаимодействий

Благодаря высокой селективности к МАО-Б, сембрагилин не вызывал серотоновый синдром при совместном применении с предшественником серотонина L-5-гидрокситриптофаном в комбинации с антидепрессантами типа флуоксетина.

Препарат также не усиливал прессорный эффект тирамина, что важно для безопасности при употреблении продуктов, богатых тирамином.

Другие испытания

Никотиновая зависимость

Evotec AG первоначально разрабатывала сембрагилин под кодовым названием EVT-302 для лечения никотиновой зависимости. Исследование фазы 2 показало, что препарат безопасен, но разработка в этом направлении была прекращена.

ПЭТ-исследования

Между 2012 и 2014 годами Roche провела четыре исследования фазы 1 в Швеции, Нидерландах и США. Одно оценивало фармакокинетику и элиминацию у шести здоровых мужчин, другое — влияние на систему цитохрома P450 с пробным соединением кетоконазолом у 34 здоровых мужчин.

Третье исследование измеряло вовлечение мишени при многократном дозировании в мозге с помощью ПЭТ-трейсера у 17 здоровых пожилых мужчин.

Почему сембрагилин провалился: анализ неудачи

Неправильная популяция пациентов

Ключевым фактором неудачи могла стать популяция исследования. Пациенты уже получали ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил 5-10 мг или ривастигмин) минимум 6 месяцев до включения в исследование.

Авторы исследования указали, что они не наблюдали терапевтического эффекта, поскольку участники уже получали лечение во время исследования. Клиническая эффективность сембрагилина могла бы проявиться в монотерапии.

Стадия заболевания

Участники имели умеренную деменцию (MMSE 13-20). Возможно, на этой стадии нейродегенеративный процесс зашёл слишком далеко, чтобы ингибирование МАО-Б могло оказать значимый эффект.

Другой обратимый ингибитор МАО-Б, лазабемид, показал клиническую пользу при лёгкой и умеренной болезни Альцгеймера в качестве монотерапии. Лечение лазабемидом привело к снижению когнитивного угасания на 20-40% по сравнению с плацебо в испытании фазы 2.

Ограничения стратегии ингибирования МАО-Б

Неудача сембрагилина ставит под вопрос стратегию ингибирования МАО-Б при болезни Альцгеймера в целом. Хотя окислительный стресс вносит вклад в патогенез заболевания, простое снижение АФК может быть недостаточным для замедления прогрессирования.

Более поздние исследования предполагают, что новые обратимые ингибиторы МАО-Б с улучшенными свойствами могут быть более успешными. Например, KDS2010 показал длительное облегчение нарушений памяти в модели болезни Альцгеймера на мышах.

Выбор конечных точек

ADAS-Cog11 как первичная конечная точка может не отражать в полной мере эффекты МАО-Б ингибиции. Апостериорный анализ намекнул на возможную пользу в поведенческих симптомах, которые не были первичной целью.

Сравнение с другими ингибиторами МАО-Б

Селегилин

Селегилин — необратимый ингибитор МАО-Б, широко используемый при болезни Паркинсона. При дозе 20 мг селегилин обеспечивал среднее ингибирование 46-79% для разных областей мозга, что ниже, чем у сембрагилина.

Важно отметить, что при длительном применении селегилин может терять селективность и начинать ингибировать МАО-А, что подтверждается исследованиями. Обратимость сембрагилина делает его более безопасным в теории.

Лазабемид

Лазабемид, другой обратимый ингибитор МАО-Б, показал обнадёживающие результаты при болезни Альцгеймера. Ключевые исследования фазы 3 продемонстрировали когнитивную пользу относительно плацебо после 52 недель лечения.

Однако разработка лазабемида не продолжилась из-за гепатотоксичности. Сембрагилин имеет иную химическую структуру и не показал печёночных проблем.

Разагилин

Разагилин — необратимый ингибитор МАО-Б, одобренный для лечения болезни Паркинсона. Он показал нейропротекторные свойства в доклинических моделях, но не изучался специально при болезни Альцгеймера.

Уроки из истории сембрагилина

Важность выбора популяции

Опыт сембрагилина подчёркивает критическую важность выбора правильной популяции пациентов. Монотерапия на ранних стадиях заболевания могла бы дать другие результаты.

Текущая парадигма лечения болезни Альцгеймера сместилась в сторону более ранних вмешательств, до развития выраженных когнитивных нарушений. Возможно, сембрагилин был протестирован слишком поздно.

Ограничения моно-мишенного подхода

Болезнь Альцгеймера — мультифакториальное заболевание с множественными патологическими процессами. Ингибирование одной мишени, даже с идеальной селективностью, может быть недостаточным.

Будущие стратегии могут включать комбинированную терапию или разработку мультимишенных соединений, которые одновременно модулируют несколько патологических путей.

Ценность проваленных кандидатов

Несмотря на неудачу в клинике, сембрагилин внёс вклад в понимание роли МАО-Б при нейродегенерации. Доклинические данные о нейропротекции и снижении окислительного стресса остаются ценными.

Препарат продолжает использоваться в исследовательских целях для изучения механизмов действия МАО-Б и разработки улучшенных ингибиторов.

Перспективы и текущий статус

Прекращение разработки

В июле 2015 года Roche объявила, что сембрагилин, хотя и безопасен, не достиг первичной конечной точки в испытании MAyflOwer RoAD. В октябре 2015 года компания убрала препарат из портфеля разработки.

С тех пор новых клинических испытаний сембрагилина не проводилось, и маловероятно, что разработка возобновится.

Использование в исследованиях

Сембрагилин продолжает быть доступным как исследовательский инструмент для изучения роли МАО-Б в патофизиологии нейродегенеративных заболеваний. Препарат можно приобрести в специализированных компаниях для научных целей.

Следующее поколение ингибиторов МАО-Б

Неудача сембрагилина не остановила разработку новых ингибиторов МАО-Б. Несколько соединений находятся на стадии доклинической разработки с улучшенными свойствами.

Например, KDS2010 показал преимущества перед необратимыми ингибиторами в доклинических моделях. Исследователи продолжают искать оптимальный баланс между селективностью, обратимостью и эффективностью.

Итоговая оценка

Научное значение

Сембрагилин представляет собой хорошо охарактеризованный селективный обратимый ингибитор МАО-Б с доказанной безопасностью и проникновением в мозг. Доклинические данные о нейропротекции впечатляют.

Неудача в клинических испытаниях иллюстрирует разрыв между доклинической эффективностью и клинической пользой при сложных нейродегенеративных заболеваниях.

Преимущества

  • Высокая селективность к МАО-Б (>600 раз)
  • Обратимая ингибиция
  • Хорошая пероральная биодоступность
  • Длительный период полувыведения (один приём в день)
  • Доказанное проникновение в мозг
  • Хорошая переносимость и безопасность
  • Минимум лекарственных взаимодействий

Ограничения

  • Не достиг первичной конечной точки в фазе 2
  • Разработка прекращена
  • Не одобрен для клинического применения
  • Эффективность при болезни Альцгеймера под вопросом
  • Возможно, протестирован на неправильной популяции

Для кого интересен

Сембрагилин представляет интерес прежде всего для исследователей, изучающих роль МАО-Б в нейродегенерации, окислительный стресс и потенциальные нейропротекторные стратегии.

История препарата также поучительна для специалистов по разработке лекарств как пример важности выбора популяции, стадии заболевания и конечных точек в клинических испытаниях.

Ссылки на исследования:

На этой странице