Ваш гайд по Adzynma: первая целевая терапия врожденной ТТП

Adzynma представляет собой прорыв в лечении ультра-редкого заболевания, которое без терапии приводит к смерти в более чем 90% случаев. Впервые пациенты с врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпурой получили специфическое лечение, направленное на устранение первопричины болезни.

Разработанный компанией Takeda препарат стал первым в своем роде рекомбинантным белком, одобренным FDA в ноябре 2023 года. В отличие от традиционной плазменной терапии, Adzynma обеспечивает точное восполнение недостающего фермента с предсказуемой фармакокинетикой.

Что такое Adzynma

Adzynma (адзинма) — это рекомбинантный препарат фермента ADAMTS13, произведенный методами генной инженерии в клетках яичников китайского хомячка. Препарат содержит две версии фермента: нативную последовательность и вариантную, которая отличается всего одной аминокислотой.

Фермент ADAMTS13 играет критическую роль в регуляции свертывания крови. Он расщепляет крупные мультимеры фактора Виллебранда, предотвращая их чрезмерное связывание с тромбоцитами и образование микротромбов в мелких сосудах по всему организму.

У пациентов с врожденной ТТП биаллельные мутации в гене ADAMTS13 приводят к выраженной недостаточности этого фермента (активность менее 10%), что провоцирует неконтролируемое образование тромбов в микроциркуляторном русле.

Механизм действия

Действие Adzynma основано на заместительной ферментной терапии. После внутривенного введения рекомбинантный ADAMTS13 циркулирует в крови и выполняет ту же функцию, что и эндогенный фермент.

ADAMTS13 специфически связывается с фактором Виллебранда и расщепляет пептидную связь между остатками тирозина и метионина в домене А2. Эта реакция превращает ультракрупные и крупные мультимеры фактора Виллебранда в более мелкие фрагменты.

В результате снижается способность фактора Виллебранда связываться с тромбоцитами, что уменьшает их агрегацию и предотвращает формирование микротромбов в артериолах и капиллярах. Интересно, что после введения 40 МЕ/кг активность ADAMTS13 достигает примерно 100% от нормального уровня, в то время как плазменная терапия обеспечивает лишь около 19%.

Период полувыведения препарата составляет приблизительно 60 часов, что позволяет поддерживать терапевтические уровни фермента при введении раз в 1-2 недели.

Научные исследования

Эффективность и безопасность Adzynma подтверждены результатами международного рандомизированного перекрестного исследования фазы 3, опубликованного в New England Journal of Medicine в мае 2024 года.

В исследовании приняли участие 48 пациентов с подтвержденной врожденной ТТП. Пациенты получали либо Adzynma (40 МЕ/кг), либо плазменную терапию в течение 6 месяцев, после чего проводилась смена препарата на следующие 6 месяцев.

Первичной конечной точкой были острые эпизоды ТТП. Результаты оказались впечатляющими: ни один пациент не испытал острого ТТП-события во время профилактического лечения Adzynma, в то время как 1 пациент из 38 имел такой эпизод на плазменной терапии.

Частота тромбоцитопении составила 0.74 события в год при применении Adzynma против 1.73 на плазменной терапии. Нежелательные явления, связанные с препаратом, наблюдались у 9% пациентов против 48% на стандартной терапии.

Важно отметить, что в клинических исследованиях не было выявлено образования нейтрализующих антител к ADAMTS13, хотя у 13 пациентов в продолженном исследовании выявлены низкотитровые связывающие антитела без клинического влияния.

Применение и дозировки

Adzynma предназначен исключительно для внутривенного введения медицинским персоналом. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах номинальной активностью 500 или 1500 международных единиц.

Для профилактического применения рекомендуемая доза составляет 40 МЕ/кг массы тела раз в две недели. У пациентов с более высокой потребностью частота может быть увеличена до еженедельных введений.

Препарат разводят прилагаемым растворителем (стерильная вода для инъекций 5 мл) и вводят внутривенно со скоростью 2-4 мл в минуту. Для пациента весом 70 кг инфузия занимает приблизительно 2.5-5 минут при использовании флаконов по 1500 МЕ.

При острых эпизодах ТТП препарат может применяться ежедневно в дозе 40 МЕ/кг до разрешения события. Расчет дозы производится на основе фактической активности, указанной на этикетке флакона.

Педиатрическим пациентам назначается та же доза из расчета на килограмм массы тела. Корректировки дозы по возрасту не требуется.

Стоимость и доступность

Годовая стоимость терапии Adzynma составляет около $245,000 для пациента весом 72 кг при профилактическом режиме введения раз в две недели. Цена за единицу активности — $3.28 за МЕ.

Фактическая стоимость варьируется в зависимости от массы тела пациента и режима введения (профилактический или по требованию). Препарат доступен через сеть специализированных аптек и дистрибьюторов в США.

Компания Takeda предоставляет программы поддержки пациентов, включая помощь в возмещении расходов и финансовую поддержку для подходящих пациентов как с медицинской страховкой, так и без нее.

В России препарат не зарегистрирован. Учитывая, что врожденная ТТП затрагивает менее 1000 человек в США, в России количество пациентов еще меньше, что делает регистрацию экономически невыгодной.

Для международных пациентов существуют специализированные сервисы импорта препаратов, работающие в соответствии с регуляторными требованиями разных стран.

Альтернативы

До появления Adzynma стандартом лечения врожденной ТТП была плазменная терапия. Свежезамороженная плазма вводится в дозе 10-15 мл/кг ежедневно до нормализации тромбоцитов.

Плазмообмен применяется при тяжелых эпизодах или при недостаточном ответе на инфузии плазмы. Процедура требует специального оборудования и занимает несколько часов.

Концентраты фактора VIII, содержащие следовые количества ADAMTS13, использовались в особых случаях, например, у свидетелей Иеговы или пациентов с анафилаксией на плазму.

Каплацизумаб — моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие фактора Виллебранда с тромбоцитами, одобрен для лечения приобретенной ТТП, но не для врожденной формы.

В отличие от плазменной терапии, Adzynma обеспечивает в 4-5 раз более высокую активность ADAMTS13, требует значительно меньше времени на введение (минуты вместо часов) и вызывает меньше побочных эффектов.

Практические рекомендации

Перед началом терапии необходимо подтверждение диагноза врожденной ТТП генетическим тестированием с выявлением биаллельных мутаций в гене ADAMTS13 и активностью фермента менее 10%.

Препарат вводится только в медицинских учреждениях квалифицированным персоналом. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и некоторое время после нее для выявления возможных реакций гиперчувствительности.

Важно соблюдать регулярность введений для поддержания стабильных уровней ADAMTS13. Пропуск доз может привести к повышению риска острых событий ТТП.

Пациенты должны быть обучены распознавать ранние признаки обострения ТТП: появление синяков, петехий, головной боли, спутанности сознания, темной мочи. При этих симптомах необходим немедленный контакт с лечащим врачом.

Регулярный мониторинг включает общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, лактатдегидрогеназу, активность ADAMTS13 и тестирование на ингибиторы.

Будущие перспективы

Продолжается исследование фазы 2b по применению рекомбинантного ADAMTS13 при приобретенной иммунной ТТП, что может расширить показания к применению препарата.

Изучается возможность домашнего введения препарата обученными пациентами или их близкими, что значительно облегчит бремя терапии и улучшит качество жизни.

Разрабатываются формы с увеличенным периодом полувыведения, что позволит снизить частоту введений. Также ведутся работы над пероральными активаторами экспрессии ADAMTS13.

Европейское медицинское агентство одобрило Adzynma в августе 2024 года, а Министерство здравоохранения Японии — в марте 2024 года, что расширяет доступность терапии для пациентов по всему миру.

Выводы

Adzynma представляет собой революционный шаг в лечении врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Впервые за почти столетие пациенты получили специфическую терапию, направленную на устранение первопричины заболевания.

Клинические данные демонстрируют высокую эффективность: отсутствие острых ТТП-событий при профилактическом применении, достижение нормальных уровней ADAMTS13 и значительно лучший профиль переносимости по сравнению с плазменной терапией.

Однако недавние сообщения о смертельном случае, связанном с развитием нейтрализующих антител, подчеркивают важность тщательного мониторинга пациентов на протяжении всего периода лечения.

Высокая стоимость терапии и ограниченная доступность остаются серьезными барьерами, особенно для пациентов в странах с неразвитой системой возмещения расходов на орфанные препараты.

Ссылки на исследования:

• Рекомбинантный ADAMTS13 при врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуре - NEJM, 2024
• Рекомбинантный ADAMTS13 для наследственной тромботической тромбоцитопенической пурпуры - NEJM, 2022
• Рекомбинантный ADAMTS13 при тяжелой неонатальной ТТП - NEJM, 2023
• Рекомбинантный ADAMTS13 как терапия спасения при острой cTTP во время беременности - Blood Advances, 2024
• FDA одобрение Adzynma для лечения врожденной ТТП - FDA, 2023
• FDA расследование смерти после лечения Adzynma - FDA, 2024