Что такое ISRIB?
ИСРИБ в двух словах
ISRIB расшифровывается как Integrated Stress Response (ISR) InhiBitor. ISRIB был лицензирован исследовательской компанией Google по вопросам старения Calico.
По словам компании Calico, имеющей лицензию на ISRIB, средство может помочь от лобно-височной деменции, болезней Альцгеймера и Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, возрастного снижения когнитивных показателей, рассеянного склероза, травматического повреждения мозга, инсультах, синдрома Дауна и прионных заболеваний.
А по отзывам биохакеров, которые часто прибегают к экспериментальным соединениям еще не вышедшим в клиническое использование – ISRIB способен помочь вернуть когнитивную гибкость и концентрацию после вирусных инфекций, снизить или полностью убрать воспалительные процессы в организме и быстро восстановить иммунитет за очень короткий срок, буквально в несколько единоразовых приемов.
ISRIB в лечении черепно-мозговых травм
Клетки в нашем организме реагируют на стрессоры, такие как вирусные инфекции, голод и травмы, одинаково: ограничивая производство новых белков. Этот «клеточный стресс-ответ» помогает поддерживать жизнь клеток, давая им время на восстановление.
Но во многих случаях такая реакция может быть неадаптивной. Черепно-мозговая травма постоянно включает клеточную реакцию на стресс, и в результате происходит снижение выработки белка, что может замедлить критические когнитивные процессы. Например, для обучения и хранения воспоминаний клетки мозга должны производить белки, которые помогают создавать долговременные связи в мозге.
Стрессовые клетки, получившие дозу препарата, снова начали синтезировать белки — и, что примечательно, ISRIB улучшил обучение и память у мышей. В прошлом году исследователи обнаружили, что ISRIB также восстанавливает долговременную память у мышей с сотрясениями мозга.
ISRIB омолаживает иммунные клетки и мозг
В новом исследовании [7], опубликованном 1 декабря 2020 года в журнале с открытым доступом eLife, исследователи продемонстрировали быстрое восстановление когнитивных способностей у старых мышей, сопровождающееся омоложением мозга и иммунных клеток, что может помочь объяснить улучшение функции мозга.
Ученые показали быстрое восстановление головного мозга и иммунного профиля у старых мышей до показателей молодых животных. Препарат работает, согласно установке, что старый мозг не теряет навсегда основные когнитивные способности. Эти когнитивные ресурсы все еще существуют, но каким-то образом заблокированы, пойманы в порочный круг клеточного стресса. ISRIB разрывает этот цикл и восстанавливает когнитивные способности.
Механизмы действия
Молекула, названная ISRIB, была найдена в результате проверки большой библиотеки соединений на способность ингибировать PERK, обращая вспять эффекты фосфорилирования EIF2α [2]. Поскольку известно, что у мышей снижение фосфорилированного eIF2α связано с измененной синаптической пластичностью и памятью [4], следовало ожидать, что ISRIB будет повышать память. Тестирование ISRIB in vivo показало, что экспериментальный препарат улучшил способность мышей с травмой мозга учиться и формировать воспоминания на тестах памяти, таким образом, по-видимому, обращая вспять нарушения, вызванные черепно-мозговой травмой [5].
Лечение ISRIB также корректирует дефицит пространственной памяти и улучшает рабочую память у старых мышей[6].
ISRIB в борьбе с когнитивным дефицитом после вирусных инфекций
ISRIB подавляет комплексную реакцию на стресс. Эта реакция необходима чтобы удержать клетки от индукции апоптоза в стрессовой среде. Это эволюционно изобретенный механизм, гарантирующий, что массовая гибель клеток не происходит в стрессовой среде, убивая хозяина. Такими стрессорами могут быть: вирусная инфекция, окислительный стресс, накопление развернутого белка в ER [8] (также активированный ответ развернутого белка, UPR) или сверхавысокая активность ER.
Чаще всего ISR активируется при вирусной инфекции. Когда вирус захватывает клеточный аппарат и производит вирионы, ISR активируется, и клетка не запускает апоптоз. Многие вирусы также блокируют Р53, ген-супрессор опухолей [9], который опосредует клеточные пути, определяющие судьбу клетки, такие как остановка клеточного цикла, дифференцировка, старение и апоптоз. Это очень важно для выживания вируса в организме.
Это накопление вирусных инфицированных клеток, часто из-за HSV-1, HSV-2, HPV (вирусы герпеса и папилломавирусы, которые внедряются в центральную нервную систему, и 90% населения земли имеют активную или латентную форму в ЦНС) в конечном итоге вызывают нейродегенеративные заболевания. Когда ISR активируется, синтез белка останавливается. Это означает, что инфицированные клетки остаются, и создание новых клеток прекращается.
Так же инфицированные вирусом клетки развиваются в опухоли в периоды ослабленного иммунитета/старости.
ISRIB удаляет ISR, индуцирует массовый апоптоз в поврежденных и инфицированных клетках и обеспечивает активацию транскрипционных генов для стимулирования синтеза белка и роста новых клеток.
ISRIB не подавляет ISR в условиях очень сильного ответа, позволяя активировать ISR в тех частях тела, где это необходимо. Медицинские исследователи отмечают, что это ключевое различие между другими ингибиторами ISR.
Кратко говоря ИСРИБ включает апоптоз в спящих поврежденных клетках и запускает рост новых клеток, при этом не затрагивая те части организма, где стрессовая реакция критически необходима.
Очевидно, что вирусам, попавшим в клетку, требуется синтез белка для создания собственных копий, поэтому, если срабатывает реакция ISR организма и останавливает синтез белка, это будет иметь тенденцию останавливать репликацию вируса. Если только вирус не имеет IRES или какой-либо другой механизм для продолжения синтеза вирусного белка, несмотря на деактивацию фактора инициации трансляции eIF2. (например, энтеровирусы)
Однако, возможно, энтеровирус лишь частично противодействует активации ISR в зараженных им клетках – достаточно, чтобы он мог производить свои вирусные белки, но с некоторой степенью активации ISR, присутствующей в клетке, так что клетке трудно производить свои собственные белки. Таким образом вирусная инфекция может иметь хронический характер при этом находясь в организме и постоянно активируя ISR.
В теории, ИСРИБ способен обратить вспять когнитивный дефицит после перенесенных вирусных инфекций, тем самым сработав как мощный ноотроп. Это не ограничивается ноотропными эффектами, а так же способно улучшить иммунитет изменяя функции Т-клеток иммунной системы, которые также склонны к возрастной и постинфекционной дисфункции.
Что такое ISR
Вот некоторая информация, которую удалось найти об интегрированной реакции на стресс (ISR):
“Интегрированная реакция на стресс защищает клетки от различных вредных факторов стресса временной остановкой синтеза белка. Однако хроническая активация ISR имеет патологические последствия и связана с несколькими неврологическими расстройствами.” Источник
“Интегрированная реакция на стресс может запускаться внутри клетки из-за определенных условий. Это могут быть внешние или внутренние факторы. Внешние факторы включают гипоксию, недостаток аминокислот, недостаток глюкозы, вирусную инфекцию и присутствие оксидантов. Основным внутренним фактором является стресс эндоплазматического ретикулума из-за накопления развернутых белков (ER).” Источник
Сверхактивная ISR может играть роль в ME/CFS (синдром хронической усталости), это особенно видно, когда организм активирует ISR в ответ на вирусную инфекцию.
Что такое ER
Современные данные позволяют рассматривать дисфункцию ЭР как общее звено многих заболеваний человека, среди них онкопатология, нейродегенеративные и вирусные заболевания. Особое значение перегрузка ЭР имеет для клеточных популяций, активно секретирующих белок, поскольку для развития стресса ЭР огромное значение имеет нарушение фолдинга белка. Это обстоятельство может сформировать новое понимание такого заболевания, как сахарный диабет.
Он работает, перезагружая механизмы производства белков в клетках после того, как они были подавлены интегрированной реакцией на стресс (ISR). Само по себе старение ставит под угрозу выработку клеточного белка в организме, поскольку накапливаются многочисленные стрессовые факторы, такие как хроническое воспаление, что может привести к повсеместной активации ISR. Данная стрессовая реакция позволяет остановить механизм клеточного синтеза белка у неправильно функционирующих клеток. То есть это система безопасности, которая, впрочем, иногда остается включенной, даже если это не требуется. ISRIB “сбрасывает” данную опцию.
Способы использования
В этом разделе мы обсудим распространенные формы и дозировки ISRIB, которые существуют на данный момент. ISRIB не одобрен для использования в медицинских целях и распространяется как лабораторный реактив. Инструкции составлены согласно существующим исследованиям и отзывам пользователей ISRIB размещенные на просторах интернет, это не гарантирует их безопасность или эффективность. Перед приемом любых добавок посоветуйтесь с врачом. Внимание, на текущий момент ISRIB ещё не проходил клинических исследований на людях и его неправильное использование может нанести серьёзный ущерб здоровью.
ISRIB это обычно белый порошок комкующийся в крохотные гранулы размером от 100 мкм до 2мм, нерастворим в воде, слаборастворим в жирах, растворим в ДМСО. Без вкуса и запаха, гранулы мягкие и легко раздавливаются, морфология ISRIB может меняться в зависимости от процессов синтеза вещества.
Пероральный способ использования
Пероральный способ самый простой и из-за своей низкой биодоступности малопопулярен среди экспериментаторов. Но даже самых незначительных дозировок достаточно, чтобы ИСРИБ подействовал, а если превысить определенный порог, то есть вероятность возникновения побочных эффектов.
Если судить по большинству доступных отзывов, ISRIB достаточно принимать несколько раз подряд и потом следует делать перерыв, это необходимо чтобы не подавлять ISR ответ в организме на длительное время для избежания нежелательных эффектов.
При дозировании до 5мг частота появлений побочных эффектов наблюдалась реже всего, из чего можно сделать предположительный вывод, что риски возникновения побочек растут с увеличением дозировки.
Первый способ: Дозировки 1-5мг, один раз в день, продолжительностью не более 7 дней.
Второй способ: Дозировки 5-10мг, один или несколько раз в неделю, продолжительностью не более месяца, затем перерыв на 1-2 месяца.
Так же существуют другие способы использования ISRIB, например назальный и трансдермальный, в последнем случае используют растрор ISRIB в ДМСО, но тут необходимо соблюдать стерильность, так как дмсо способен протащить через кожу в кровеносную систему кроме самого вещества любые бактерии и вирусы.
Сочетания с другими добавками
Исриб уже достаточно известен в ноотропном сообществе и на текущее время известны некоторые добавки и дополнения, которые зарекомендовали себя при использовании вместе с исрибом.
PRL-8-53 подходит как при ежедневном использовании, так и при периодическом. Используется в стандартных дозировках 5-10мг.
Отзывы и наблюдения
Мнения, выраженные в этом разделе, принадлежат исключительно пользователям ISRIB, которые могут иметь или не иметь медицинское или научное образование. Их обзоры не отражают мнения Braint. Braint не поддерживает какой-либо конкретный продукт, услугу или лечение. Не рассматривайте пользовательский опыт как медицинский совет. Мы понимаем, что чтение индивидуального опыта из реальной жизни может быть полезным ресурсом, но оно никогда не заменяет профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение от квалифицированного поставщика медицинских услуг.
ISRIB может иметь сильные ноотропные эффекты (улучшение познания). Некоторые люди сообщают, что эти ноотропные эффекты пропадают после нескольких месяцев использования ISRIB, но большинство улучшений в когнитивной сфере сохраняются на очень долгий срок даже после единократного использования вещества. По видимому, это и есть один из основных эффектов того самого разрыва порочного круга хронической активации на стресс.
Многостраничный отзыв от человека, который использовал исриб на протяжении полугода
https://telegra.ph/My-six-month-experience-with-ISRIB–the-most-powerful-nootropic-Ive-tried-03-02
Отзыв автора материала
У меня была возможность получить его еще несколько лет назад, но я долгое время скептически и настороженно относился к этому веществу, хотя и сейчас я очень осторожен.
Решил я его попробовать как последнее средство, когда после небольшой простуды со всеми симптомами ковид, на протяжении года, я стал наблюдать значительный упадок сил и энергии и появление какого-то тумана в голове. Туман в голове, это крайне отвратительное чувство – словно ты никак не можешь выспаться и твое мышление сковано, концентрации едва хватает на повседневные дела, а о планировании будущего и целеполагании можно вовсе забыть.
Первая проба ИСРИБ для меня стала открытием, хотя и не без побочек, я использовал 10мг перорально вечером и в первые пол часа чувствовал слабую аритмию. Следующие 6 часов я пребывал в недоумении и состоянии, словно наконец выспался спустя много месяцев плохого сна.
Дальше интереснее, я начал использовать исриб по утрам в таких же дозировках и вот что удалось заметить: вернулась энергия и концентрация до оптимальных значений (этот материал созданный за несколько дней тому подтверждение), все вокруг начинало обретать какую-то новизну и яркость, стало намного легче вспоминать далекое прошлое (вплоть до цвета занавесок в квартире бабушки где я гостил в детстве), заметно вырос аппетит. Есть конечно вероятность, что это такое крутое плацебо, но побочки на сердце действительно реальны и неприятны.
Все вышеперечисленные эффекты произошли всего за какие-то 4 дня использования исриб. И еще раз стоит напомнить о его побочных эффектах на сердце в виде аритмии, пока насколько я понял, исриб способен временно подавлять работу миокарда, а в больших дозах он легко может вызвать аритмии и неприятные нарушения в работе сердца.
Несколько выдержек из сообщений на форуме Longecity
Пока что я очень удивлен эффектом на общее познание. По моему личному опыту, ISRIB определенно влияет на консолидацию памяти, но по моему опыту он влияет не только на формирование долговременной памяти (как предполагал JPC), но и на краткосрочную память.
Практично то, что при чтении текста намного легче запоминать слова, выражения и контекст (даже спустя 1-2 дня).
Я скоро опробую Кембриджский тест и пришлю вам обновление, но без этого я могу сказать, что ISRIB намного эффективнее, чем все, что я использовал до сих пор.
Не знаю почему, но я тоже чувствую ощущение сдавливания во лбу, за которым следует мощный эффект усиления восприятия, похожий на PRL-8-53, но намного сильнее.
ISRIB в лечении синдрома хронической усталости
Цитата с форума по обсуждения ноотропов где один человек нашел у себя ранее купленный Исриб и решил протестить:
По моему опыту, я попробовал дозу 2-5 мг через ДМСО, и, насколько я помню, название препарата «интегрированный ингибитор стрессовой реакции» в значительной степени описывает эффект. Для меня это было как сильное анксиолитическое средство, как будто отключился механизм тревоги. Я помню, что мое внимание было намного лучше. Но я прекратил его принимать после 3-4 попыток, потому что мне не понравился эффект анксиолитика (я чувствовал, что меня просто все устраивает). Также было довольно страшно быть, вероятно, одним из первых людей, пробующих это вещество (на тот момент не нашел в Интернете никаких других отчетов о его влиянии на людей).
Я думаю, что это может быть чудом для кого-то с ГТР, но я не хочу делать никаких заявлений, но было бы здорово посмотреть, что происходит с таким человеком.
Отзыв от пользователя с реддит
Я довольно поздно заметил улучшение цвета, все кажется освещенным. Сейчас я замечаю глубокие изменения в социальной осведомленности – внимание к языку тела, которого раньше не было, теперь действительно очевидно. Моя способность выражать себя с помощью письменного и устного слова теперь кардинально изменилась. И у меня всегда что-то вроде гипоманиакального состояния, очень приятная эйфория. Я заметил в своей жизни своего рода перфекционизм. Я хочу делать все правильно. Мой мозг начал работать по-другому, моя память и познание функционируют очень хорошо.
Единственный минус, который я обнаружил, – это гигиена сна. Мне чрезвычайно трудно спать более 6 часов за ночь. А когда я сплю, то сон всегда беспокойный. Всегда. Я просыпаюсь от ужасно ярких снов.
Ещё мне нужно съесть больше еды, иначе я буду чувствовать себя необычно слабым (мозговой туман); раньше этого не было. Я не уверен в механизме действия, стоящем за этим (возможно, метаболизм глюкозы, но это чисто предположение), но, возможно, ISRIB застявляет мой мозг работать больше. Я едва могу спать пять часов, тогда как раньше я легко спал по 8-9 часов каждую ночь. Тем не менее, мне это нравится, потому что я знаю, что проведу большую часть дня, обучаясь. У меня сейчас необычайная тяга к знаниям: все интересно.
С другими ноотропами исриб не пробовал. В этом нет никакого смысла. Для меня ISRIB – номер 1 из всех.
Так же несколько человек сообщило, что ISRIB усиливает мозговой туман, но если вы едите много еды, то мозговой туман исчезает. Получается нужно много есть, чтобы избежать тумана в мозгу. Странное явление.
Несколько человек сообщили о притуплении эмоций во время приема ISRIB.
Один отчет от человека, пробующего ISRIB, находится здесь и здесь.
ISRIB, по-видимому, оказывает сильное противораковое действие против агрессивного быстрорастущего рака простаты (хотя не оказывает никакого эффекта против обычной формы рака).
Один отчет о коротком курсе ISRIB, навсегда исправляющего некоторые повреждения префронтальной коры головного мозга у русского парня, вызванные автомобильной аварией, когда он был ребенком. Восстановление мозга было подтверждено МРТ до и после лечения ISRIB.
Одно сообщение о человеке, который дал ISRIB своей бабушке, у которой была терминальная стадия болезни Альцгеймера. Она стала всех вспоминать. Но умерла через 4 месяца (возможно, от старости и тяжелого диабета 1 типа).
Некоторые люди сообщают, что не чувствуют насыщения едой после ISRIB.
Есть сообщения о более быстром заживлении ран при использовании ISRIB.
Внимание, на текущий момент ISRIB ещё не проходил клинических исследований на людях и его неправильное использование может нанести серьёзный ущерб здоровью.
Риски и предостережения
ISRIB – новое экспериментальное соединение прошедшее тестирование только на животных, это означает, что оно не было исследовано на людях и может быть опасным при неправильном использовании. Хотя ISRIB в исследованиях не показал токсичность и в целом имеет безопасный профиль, все же он имеет побочные эффекты и противопоказания.
Побочные эффекты ИСРИБ имеют дозозависимый характер и проявляются обычно при дозировании от 10мг перорально и частоте более трех дней. При дозировании в пределах 1-5мг, побочные эффекты проявляются редко, примерно в 5% случаев, если учитывать отзывы из сообщений в группах дискорд и телеграм.
Возможные побочные эффекты
Аритмия, одышка, дискомфорт и боли в груди, туман в голове, спутанность сознания, головные боли, снижение частоты пульса, низкое давление, гипоманиакальные состояния.
Противопоказания
Как уже удалось выяснить, исриб противопоказан людям с проблемами сердца, хотя уже существуют отзывы противоречащие его возможному вреду для сердца. Так же существует множество отзывов, что исриб усугублял симптомы простуды и аутоиммунных заболевания. Любые вирусные инфекции в активной фазе тоже могут создать неблагоприятные эффекты от применения исриб.
Если у вас наблюдаются какие-либо проблемы с сердцем или наблюдались ранее, вам стоит воздержаться от использования ИСРИБ.
Ниже несколько отзывов о побочных эффектах ISRIB на работу сердца найденные в группе дискорд:
Есть сообщение об одном человеке, который попробовал всего две небольшие дозы ISRIB (всего 15 мг интраназально), потеряв сознание и потеряв сознание через два дня. Это молодой человек, у которого ранее не было обморока или проблем с сердцем.
По прибытии в больницу кардиолог сделал ЭКГ (электрокардиограмму) и обнаружил, что сердце не в порядке. Частота сердечных сокращений была неустойчивой, от нормальной до очень низкой (20 ударов в минуту). Установлены аритмии сердца в виде мерцательной аритмии. Планировалось поражение сердца электрическим током (кардиоверсия), чтобы вернуть сердце в нормальный ритм; но затем сердце самостоятельно вернулось в нормальный ритм. После выписки из больницы проблем с сердцем больше не наблюдалось, и сердечные ферменты были в порядке, что свидетельствует об отсутствии необратимых повреждений.
Другой человек, принимавший 110 мг ISRIB в течение 4 дней (частично интраназально, частично растворенный в DMSO перорально), сообщил о некотором дискомфорте в груди, умеренной боли в груди и некоторой одышке в течение нескольких дней, которые появились через неделю после последней дозы ISRIB. У этого человека ранее не было проблем с сердцем, а ЭКГ и УЗИ, проведенные кардиологом за 6 месяцев до этого, показали здоровое сердце.
Есть сообщения о том, что ИСРИБ способен снизить частоту сердечных сокращений и артериальное давление во время приема ISRIB.
Спустя пол часа после приема 10мг исриб перорально я почувствовал едва ощутимую аритмию, это происходило когда я совершал небольшие кратковременные физические нагрузки. У меня раньше такое наблюдалось, но очень редко и при более серьезных физ нагрузках. Небольшой дискомфорт в области сердца продолжался на протяжении недели приема ИСРИБ в дозировках 10мг утром. К слову, все побочные эффекты сразу исчезли когда я перестал использовать исриб. Через неделю попробовав вновь в дозировке 5мг уже никаких побочных эфеектов не наблюдалось. Вторая побочка проявлялась в виде сниженного артериального давления, но для моей гипертонии это оказалось спасением, чем побочным эффектом. Прием у кардиолога показал синусовую аритмию в пределах нормы, уверив, что поводов для волнений нет.
Соединение, подобное ISRIB, способно вызвать аномалии в сердцах собак. Было обнаружено, что соединение под названием 2BAct, которое работает аналогично ISRIB, вызывает серьезные сердечно-сосудистые аномалии у собак.
Цитата из статьи:
Молекула хорошо переносилась в исследованиях на животных, описанных здесь, и не выявила каких-либо значимых эффектов в исследовании безопасности сердечно-сосудистой системы (CV) на крысах; однако значительные аномалии наблюдались в модели сердечно-сосудистой системы собаки. Эта ответственность за безопасность CV делает эту конкретную молекулу (речь о 2BAct) непригодной для использования человеком.
Другое исследование показало, что комплексный ответ на стресс (ISR, который ISRIB угнетает) влияет на сердце. В статье говорится, что ISR регулирует аутофагию и апоптоз (гибель клеток) сердечных клеток-предшественников. Таким образом, длительный прием ISRIB способен повлиять на эти сердечные клетки, но положительно или отрицательно, не известно.
В этой статье говорится, что существует связь между активацией ISR и аритмией. Если при остановке ISRIB наблюдался обратный эффект на ISR, вы могли бы получить более высокие уровни ISR после остановки, что могло бы вызвать аритмию. Этот отскок может объяснить, почему проблемы с сердцем, с которыми столкнулись два человека в отзывах выше, появились только через несколько дней после того, как они остановили прием ISRIB.
Показано, что ISRIB вызывает ускоренную гибель клеток при наличии стресса ER
В исследованиях клеточных культур, где ER-стресс был искусственно индуцирован, 24 часа обработки ISRIB in vitro ускоряли гибель клеток (Sidrauski et al , 2013). Это предполагает, что при заболеваниях, характеризующихся повышенным стрессом ER, модуляторы UPR или ISR, такие как ISRIB, могут быть токсичными. Ссылка: здесь.
Состояния, которые включают стресс эндоплазматического ретикулума (ER), включают вирусную инфекцию, диабет 2 типа, атеросклероз, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и жировую болезнь печени. Ссылка: здесь.
ISRIB ещё не тестировался на людях в каких-либо клинических испытаниях, хотя его можно купить у некоторых поставщиков исследовательских химикатов и пептидов, а в текущее время он исследуется Google Calico.
Исследователь ISRIB профессор Сусанна Рози, которая изучает потенциальные преимущества ISRIB, заявила, что «ISRIB все еще далек от того, чтобы широко использоваться для лечения людей».
Может ли ISRIB вызывать психоз и галлюцинации?
Есть также сообщение о высокофункциональной аутичной женщине, которая в детстве перенесла черепно-мозговую травму и пережила короткий период психоза и приступа галлюцинаций во время приема ISRIB. Раньше у нее были эпизоды психоза, но никогда с галлюцинациями. Ранее она также принимала ISRIB без таких побочных эффектов.
Эти отчеты поступают из группы Telegram ISRIB и канала ISRIB в Discord.
Ресурсы
Новое вещество обращает вспять возрастное снижение умственного развития в считанные дни
Новое вещество обращает вспять нарушение памяти, вызванное черепно-мозговой травмой
2 – Фармакологическое торможение трансляции мРНК улучшает когнитивную память
6 – Низкомолекулярный усилитель когнитивных функций обращает вспять возрастное ухудшение памяти у мышей
7 – Карен Круковски и др. Низкомолекулярный когнитивный усилитель обращает вспять возрастное снижение памяти у мышей, eLife (2020). DOI: 10.7554 / eLife.62048
8 – Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека
9 – ген P53
“isrib ингибирует isr в определённом окне активации, так называемый “слабый” isr, сильный нужен для защиты клеток от серьёзных стрессовых воздействий, его isrib не трогает”: https://www.pnas.org/content/116/6/2097
Ветки с англоязычных форумов посвященные ISRIB:ISRIB для лечения ME/CFS (синдром хронической усталости)
Экспериментальный препарат обращает вспять когнитивный спад
Групповая закупка и обсуждение эффектов ISRIB на форуме Longecity
ISRIB (номер CAS 1597403-47-8), ныне доступен у десятков поставщиков лабораторных химикатов, 10 мг стоят около 100 долларов. А на Alibaba можно найти оптовиков с ценами до 100 долларов за 1 грамм.
Период полувыведения ISRIB у мышей составляет 8 часов. Ссылка: здесь.
Модуляция синаптической пластичности может объяснить когнитивное улучшение, вызванное обработкой ISRIB:
Phosphorylation of eIF2 is important in long-term depression (LTD), and we have recently shown that this modulation of synaptic plasticity can explain cognitive enhancement elicited by ISRIB treatment of wild type rodents (Di Prisco et al., 2014). Engagement of metabotropic glutamate receptors (mGluR) in post-synaptic hippocampal cells leads to eIF2 phosphorylation and preferential translation of neuronally expressed oligophrenin-1 (encoded by OPHN1), a protein that mediates the initial steps of downregulation of postsynaptic AMPA receptors by endocytosis (Nadif Kasri et al., 2011). Like ATF4, the 5′-UTR of OPHN1 mRNA contains two uORFs that repress expression of the downstream coding sequence unless eIF2 is phosphorylated. Importantly, both genetic ablation of eIF2 phosphorylation and treatment with ISRIB but not the inactive analog ISRIB-A18 abolished the reduction in surface AMPARs and blocked mGluR-LTD (Di Prisco et al., 2014). These findings hold promise that targeting the effects of phosphorylation of eIF2 by pharmacologically modulating eIF2B with drugs such as ISRIB could result in therapies for cognitive disorders. Activation of the ISR with its characteristic increase in eIF2 phosphorylation has been reported in numerous neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Frontotemporal Dementia, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and prion neurodegenerative diseases, but its role in disease progression has just recently begun to be interrogated (Kim et al., 2013; Leitman et al., 2014; Ma et al., 2013; Moreno et al., 2013, 2012).
