Аутофагия — это процесс, посредством которого наши клетки перерабатывают свои компоненты. Большую часть времени она протекает тихо в фоновом режиме, но когда клетки подвергаются стрессу, аутофагия становится более важной. Читайте дальше, чтобы узнать об аутофагии, ее определении и о том, как она работает, регулировании аутофагии и о том, какие факторы ее усиливают.
Что такое аутофагия?
Аутофагия (от греческого «самоедство») — это регулируемый процесс, посредством которого клетка разрушает свои дисфункциональные или чужеродные компоненты. Затем клетка может перерабатывать полезные химические компоненты для дальнейших целей [1].
Это позволяет аутофагии регулировать баланс белкового состава в клетке, предотвращать накопление токсичных отходов, поддерживать функцию клеточных органелл, удалять вторгающиеся патогены и поддерживать клетки в периоды низкого потребления энергии из-за голодания или голодания [2].
Научная важность понимания аутофагии была подчеркнута, когда Есинори Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2016 года за открытие механизмов аутофагии.
Механизм аутофагии
По сути, аутофагия — это создание «мусорного мешка» (аутофагосомы), который собирает клеточные компоненты, а затем доставляет их в «центр переработки» клетки (лизосому), где они расщепляются на части, которые затем могут быть переработаны в новые компоненты.
Гены, связанные с аутофагией (ATG), отвечают за образование структур, которые осуществляют аутофагию. Комплекс VPS34 инициирует аутофагосому, ATG9 способствует ее расширению, а комплекс ATG12-ATG5–ATG16L1 рекрутирует белки ATG8, которые завершают формирование и участвуют в целенаправленном захвате [3].
Другие гены участвуют в включении и выключении аутофагии. Эти гены могут обнаруживать изменения в клетке. mTOR реагирует на уровень питательных веществ в клетке и уменьшает аутофагию (разрушая ULK1, предотвращая образование комплекса VPS34), когда доступно много питательных веществ. AMPK контролирует уровни энергии в клетке (количество АТФ) и активирует аутофагию, когда они низкие. HIF1A определяет уровни кислорода и включает аутофагию (нацеливание на митохондрии), когда они низкие (гипоксия) [4, 5].
Гены сиртуина (активируемые ресвератролом) могут ингибировать mTOR, что увеличивает аутофагию [6]. Также сообщается, что низкие уровни NAD+ увеличивают аутофагию [7].
Ограничения исследований
К сожалению, механизмы аутофагии чрезвычайно трудно изучать у людей, поэтому подавляющее большинство исследований, обсуждаемых в этом посте, было проведено на животных и клетках. Это отсутствие клинических доказательств означает, что можно сделать очень мало достоверных выводов об аутофагии и здоровье человека.
Цель аутофагии
Когда в клетке все идет гладко, аутофагия происходит на низком уровне, помогая перерабатывать изношенные клеточные компоненты. Это своего рода режим ‘технического обслуживания’.
Но когда в клетке возникает стресс (нехватка питательных веществ или энергии, дисфункциональные компоненты или вторжение микробов), аутофагия включается, чтобы помочь защитить нас. Режим «реакции на стресс».
Старение и продолжительность жизни
Активация аутофагии противодействует возрастному накоплению поврежденных клеточных компонентов и повышает метаболическую эффективность клеток [8].
Аутофагия — это реакция на стресс, которая помогает клеткам стать более устойчивыми и консервативными в отношении своей энергии.
В частности, аутофагия может быть активирована для удаления дисфункциональных митохондрий (митофагия), которые продуцируют много вредных активных форм кислорода (АФК), разрушающих клетку [9].
Сообщается, что эти процессы продлевают продолжительность жизни нескольких видов [10].
Психиатрический дистресс
Типичное функционирование аутофагии обеспечивает защиту от развития психических расстройств. Нарушения аутофагических процессов были связаны с повышенным риском некоторых психических состояний [11].
Посмертные исследования мозга людей с депрессией и шизофренией выявили недостатки в основных путях аутофагии [12, 13].
Нейродегенерация
Многие нейродегенеративные расстройства возникают в результате накопления деформированных белков в нейронах и вокруг них, вызывая постепенную гибель клеток головного мозга и последующую потерю умственных способностей [14].
Аутофагия защищает нас, удаляя эти белки.
При болезни Хантингтона он удаляет белок хантингтин (HTT) [15], при болезни Альцгеймера он удаляет амилоид ꞵ (созданный из белка APP) [16], при болезни Паркинсона он удаляет ⍺-синуклеин (SNCA), а при деменции он удаляет связанный с микротрубочками белок tau (MAPT) [17].
Инфекционные заболевания
Аутофагия способствует борьбе с инфекционными заболеваниями тремя способами; [14]
- Прямое удаление микробов изнутри клеток (ксенофагия)
- Удаление токсинов, созданных инфекциями
- Модуляция иммунного ответа на инфекции
Инфекционные микробы (такие как Mycobacterium tuberculosis и Streptococcus группы А), вирусы, такие как ВИЧ, и простейшие удаляются посредством процессов аутофагии [18, 19, 20, 21].
Воспаление
Аутофагия может как усиливать, так и уменьшать воспалительные реакции в организме. Это усиливает воспаление, представляя признаки инвазии патогена и включая иммунный ответ [22].
Затем аутофагия уменьшает воспаление, вызванное иммунным ответом, очищая клетку от антигенов, которые стимулируют ответ. Кроме того, аутофагия также удаляет молекулы проиммунного ответа, продуцируемые клеткой в ответ на инвазию [23].
Производительность мышц
Занимаясь спортом, мы подвергаем наши клетки стрессу. Потребление энергии увеличивается, и клеточные компоненты могут изнашиваться быстрее. Затем аутофагия увеличивается, чтобы: [24]
- поддерживайте баланс использования энергии в клетке
- уменьшите количество требуемой внешней энергии (за счет более эффективной утилизации существующих энергетических молекул).
- убедитесь, что разрушенные клеточные компоненты удалены до того, как они начнут вызывать какие-либо проблемы
Рак
Аутофагия играет роль в предотвращении возникновения рака и подавлении роста рака на ранних стадиях. Аутофагия подавляет прораковые процессы, такие как хроническое воспаление, реакция на повреждение ДНК и нестабильность генома [2].
Сообщается, что у мышей, генетически сконструированных с нарушением аутофагии, повышен уровень заболеваемости раком [25].
К сожалению, защитные функции аутофагии также могут быть нарушены установленными опухолями. По мере роста опухоли клетки в середине изолируются от кровоснабжения и начинают испытывать недостаток питательных веществ и энергии. Активация аутофагии может обеспечить поддержку этим раковым клеткам. Однако аутофагия, по-видимому, в целом полезна до того, как раковые клетки смогут полностью развиться [26].
Факторы, которые могут вызвать аутофагию
Аутофагия — это важный клеточный процесс, который активируется, когда клетки находятся в состоянии стресса. Таким образом, умеренный или “гормональный” стресс может быть полезен, если он активирует аутофагию, не нанося значительного ущерба [27].
С другой стороны, некоторые соединения в пище или пищевых добавках могут запускать механизмы аутофагии.
Обратите внимание, что взаимосвязь между аутофагией и образом жизни или диетой очень сложно продемонстрировать на людях. Таким образом, доказательства многих таких связей ограничены исследованиями на животных или клетках, что делает невозможным определить, будут ли эти факторы усиливать аутофагию у людей.
Соблюдайте осторожность и проконсультируйтесь со своим врачом, прежде чем начинать какие-либо новые добавки, режим физических упражнений или менять образ жизни.
Легкие стрессоры, которые могут спровоцировать аутофагию, включают:
- Упражнения
- Голодание или ограничение калорийности
Другие факторы, которые могут вызвать аутофагию, включают:
- Диета/Продукты
- Растительные лекарственные средства
- Добавки
- Активные растительные соединения
- Препараты для лечения рака
Факторы образа жизни
1) Аэробные упражнения
Было продемонстрировано, что аэробные упражнения вызывают аутофагию в мышечных тканях и мозге у животных, вероятно, из-за длительного стресса, связанного с физическими нагрузками [28].
Упражнения не только улучшают ваше самочувствие и улучшают ваше здоровье другими способами, но и активируют аутофагию, чтобы ваши клетки полностью восстановились после процесса.
2) Периодическое голодание и ограничение калорийности
Прерывистое голодание и ограничение калорийности активировали аутофагию у животных [29].
Недостаток притока питательных веществ активирует аутофагию, чтобы увеличить переработку клеточных компонентов, гарантируя, что клетки продолжают нормально функционировать при меньших потребностях во внешних ресурсах [29].
Этого можно достичь, либо отказавшись от какой-либо пищи (голодание), либо уменьшив количество потребляемой пищи (ограничение калорийности). Было продемонстрировано, что кратковременное голодание вызывает глубокую аутофагию нейронов и может быть хорошим методом борьбы с неврологическими заболеваниями [30].
3) Кетогенная диета
Кетогенная диета снижает потребление углеводов и увеличивает потребление жиров, что приводит к смещению потребления энергии с глюкозы на кетоны. Этот сдвиг имитирует процесс, который происходит во время голодания, и, таким образом, может привести к увеличению аутофагии [31].
Согласно исследованиям на животных, кетогенная диета может способствовать аутофагии в мозге, которая, по мнению некоторых исследователей, является жизненно важным механизмом профилактики нейродегенеративных заболеваний. Однако эта связь не была продемонстрирована у людей [32].
Люди, которые борются с голоданием или ограничением калорий, часто прибегают к кетогенной диете.
4) Сон
Аутофагия активируется во время сна. Циркадный ритм не только помогает контролировать ваш цикл сна, но и связан с аутофагией. Внутренние биологические часы влияют на ритм аутофагии [33].
У мышей перерывы во сне отрицательно влияли на аутофагию. Когда сон животных был нарушен, последовало прерывание передачи белка аутофагии [34].
Продукты
5) Кофе
Было продемонстрировано, что кофе увеличивает аутофагию у мышей [35].
Большой метаанализ более 340 000 человек в Великобритании показал, что только у сильно пьющих (более шести чашек в день) частота сердечно-сосудистых заболеваний была выше, чем у непьющих, в то время как умеренное употребление кофе (одна или две чашки в день) было связано со снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний [36].
Хотя это исследование не изучало аутофагию конкретно, оно демонстрирует, что умеренное употребление кофе, по крайней мере, не вредно для сердца. Кроме того, нарушенные гены и механизмы аутофагии были связаны с ССЗ у животных [36, 37].
Ни в одном исследовании не изучалось, сохраняется ли эта предполагаемая связь между кофеином, аутофагией и сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей.
6) Зеленый чай/EGCG
Согласно исследованию на мышах, активные ингредиенты в зеленом чае могут активировать аутофагию. В частности, полифенолы, такие как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), активировали аутофагию в печени мышей, получавших 3,2 г EGCG на килограмм рациона; исследователи остановились на этой дозе как на приблизительном эквиваленте для человека, выпивающего десять чашек зеленого чая в день [38].
Людям пришлось бы пить много зеленого чая, чтобы достичь такого потребления, а связь между EGCG и аутофагией печени у людей не была продемонстрирована.
Натуральные добавки
7) Ресвератрол
Ресвератрол — это полифенол, который в низких дозировках содержится в винограде, вине, арахисе и сое [39].
В нескольких исследованиях сообщалось о вызывающей аутофагию активности ресвератрола в клетках [40, 41].
У крыс ограничение калорийности и ресвератрол вместе (но не один из них в отдельности) способствовали аутофагии в сердце. Однако это преимущество не было продемонстрировано на людях, а ресвератрол печально известен своей низкой биодоступностью [42].
8) Куркумин
Куркумин является наиболее активным фитохимическим веществом в куркуме и имеет много преимуществ для здоровья [43].
В исследовании на мышах куркумин активировал аутофагию и частично устранял повреждения, вызванные остеоартритом [44].
Сообщается, что в клетках аутофагия активируется куркумином (через сигнальный путь AMPK) [45].
9) Витамин D
Витамин D получается с помощью диеты, пищевых добавок и синтезируется в коже под воздействием солнечного света [46].
У мышей и в изолированных клетках витамин D индуцировал аутофагию в β‑клетках поджелудочной железы, обеспечивая возможный путь для использования при диабете. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, существует ли связь между витамином D, аутофагией поджелудочной железы и диабетом у людей [47].
10) Полиненасыщенные жиры омега-6 и 3
Добавки, содержащие полиненасыщенные жиры омега-6 и 3, могут усиливать аутофагию [48, 49].
В исследовании на крысах с черепно-мозговой травмой жирные кислоты омега-3 способствовали аутофагии и предотвращали гибель нейронов. У червей жирные кислоты омега-6 увеличивали общую продолжительность жизни, активируя аутофагию и замедляя процессы старения. Излишне говорить, что эти результаты не были повторены у людей, и к ним следует относиться со всей осторожностью [50, 51].
Отличным источником омега-жирных кислот является рыбий жир.
11) Никотинамид
Никотинамид относится к семейству витаминов группы В и является ингредиентом для производства незаменимой энергетической молекулы никотинамидадениндинуклеотида (NAD).
В исследовании на мышах никотинамид замедлял прогрессирование когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера за счет усиления аутофагии в нейронах [52].
В частности, его способность индуцировать аутофагическую переработку митохондрий может быть полезна для здоровья клеток [53].
Для получения дополнительной информации о том, где найти добавки с никотинамидом, и о других преимуществах для здоровья ознакомьтесь с этим сообщением о рибозиде никотинамида.
12) Литий
Литий — это химический элемент, который, как сообщается, имеет много преимуществ для здоровья при использовании в качестве добавки.
Несколько исследований показали, что литий является частью сигнального пути, способствующего аутофагии у млекопитающих. Литий, по-видимому, индуцирует аутофагию путем ингибирования инозитолтрифосфата (IP3), белка, который играет важную роль в пластичности нейронов [54, 55].
Сообщалось, что у животных литий усиливает деградацию склонных к агрегации белков, которые вызывают болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и деменцию. Некоторые исследователи связывают эти эффекты с увеличением аутофагии [55].
13) Спермидин
Спермидин — это полиаминовое соединение, содержащееся в широком спектре пищевых продуктов [56].
Уровень спермидина снижается с возрастом, создавая корреляцию между спермидином и многими маркерами старения. Кроме того, диеты, богатые спермидином, были связаны со снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Было обнаружено, что спермидин активирует аутофагию у животных; поэтому некоторые исследователи предположили, что он может вызывать аутофагию у людей и тем самым замедлять старение [57].
Сообщалось, что он помогает при возрастном снижении и продлевает продолжительность жизни нескольких организмов за счет активации аутофагии [58].
Некоторые из продуктов с самым высоким зарегистрированным уровнем спермидина — это сушеные соевые бобы и годовалый сыр чеддер [56].
14) Трегалоза
Трегалоза — это сахар, который способствует защите организма.
Он вызывает аутофагию и, как сообщалось, ингибирует цитомегаловирусную инфекцию и обладает нейропротекторными свойствами. Большая часть исследований трегалозы и аутофагии была проведена в клетках, но одно исследование материнского диабета у животных показало, что трегалоза поддерживала здоровый уровень аутофагии даже в присутствии избытка глюкозы [59, 60, 61].
15) Другие соединения и Экстракты
Многие соединения были связаны с повышенной аутофагией в исследованиях клеток. Не было продемонстрировано, что соединения из этого списка усиливают аутофагию у животных, не говоря уже о людях; поэтому доказательства их полезности очень низкого качества и не должны использоваться в качестве основания для их приема в каких-либо медицинских целях. Мы включаем их здесь, потому что считаем интересным посмотреть, какие соединения могут представлять интерес для будущих исследований.
Эти соединения и экстракты включают:
- Кориноксин, выделенный из Uncaria rhynchophylla, способствует выведению альфа-синуклеина по пути mTOR [62].
- Кедрол, содержащийся в эфирном масле хвойных деревьев, вызывает аутофагию и гибель клеток карциномы легких [63].
- Экстракт амлы из индийского крыжовника (Emblica officinalis) индуцирует аутофагию и ингибирует пролиферацию рака яичников [64].
- Экстракт гриба черного копытца (Phellinus linteus) индуцирует аутофагию и подавляет рост клеток рака молочной железы [65].
- Экстракт европейского черного паслена (Solanum nigrum) индуцирует аутофагию и ингибирует клетки колоректальной карциномы [66].
- Восточно-индийское масло сандалового дерева вызывает аутофагию и гибель клеток в пролиферирующих кератиноцитах [67].
- Неферин из индийского лотоса (Nelumbo nucifera) индуцирует аутофагию посредством ингибирования пути PI3K/Akt/mTOR [68].
- Анакардиевые кислоты, содержащиеся в скорлупе ореха кешью (Anacardium occidentale), индуцируют аутофагию и ингибируют клетки карциномы легких (A549) [69].
- Нарингин, содержащийся в цитрусовых (особенно грейпфрутах), индуцирует опосредованное аутофагией ингибирование роста раковых клеток [70].
- Астин В из астры татарской индуцирует апоптоз и аутофагию в клетках печени [71]
- Оридонин, очищенный из травы Rabdosia rubescens, вызывает аутофагию и гибель клеток в клетках рака предстательной железы [72].
Лекарства
Было обнаружено, что эти лекарства вызывают аутофагию в клетках или животных; клинических испытаний (и, следовательно, доказательств на людях) крайне не хватает. Мы настоятельно не рекомендуем принимать какие-либо из этих препаратов без рецепта врача. Однако, если вы уже принимаете один из них, может быть интересно отметить потенциальное влияние на аутофагию.
25) Препараты, вызывающие аутофагию
Некоторые лекарства нацелены на аутофагический путь. Они могут усиливать аутофагию, чтобы помочь очистить проблемные мишени (например, бактерии и дисфункциональные белки) изнутри клеток, или они могут использовать аутофагию как средство индуцирования гибели раковых клеток.
Всегда консультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.
- Сиролимус, также известный как рапамицин, индуцирует аутофагию путем ингибирования mTOR [73].
- Фентанил (сильный опиоидный анальгетик, запрещен в РФ) является мощным синтетическим опиоидным обезболивающим препаратом, который вызывает аутофагию посредством активации пути ROS/MAPK [74].
- Карбамазепин, препарат, используемый в основном для лечения эпилепсии и невропатической боли, вызывает аутофагию и, как было показано, действует на микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [14].
- Метформин, препарат от диабета, является стимулятором аутофагии, который был испытан при лечении болезни Альцгеймера и, как сообщается, улучшает тревожное поведение [75, 76].
- Иматиниб, химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака, вызывает аутофагию в клетках хронического лейкоза [77].
- Бортезомиб, противоопухолевый препарат, индуцирует аутофагию в клетках карциномы головы и шеи [78].
Факторы, снижающие аутофагию
Было обнаружено, что следующие вещества снижают аутофагию в исследованиях на животных или клетках, но это не обязательно (само по себе) является причиной избегать их. Этот раздел не следует использовать в качестве основания для приема или отказа от приема данной добавки или лекарства. Поговорите со своим врачом, прежде чем начинать принимать какие-либо новые добавки, и ни при каких обстоятельствах не прекращайте лечение лекарством, прежде чем обратиться за советом к врачу.
Добавки
- Эвгенол, фенольная кислота, содержащаяся в гвоздике (Syzygium aromaticum), была выявлена в результате скрининга 86 традиционных китайских лекарств как обладающая самой сильной способностью снижать аутофагию [79].
- Сообщалось, что бафиломицин А1, макролидный антибиотик, полученный из Streptomyces griseus, ингибирует аутофагию [80].
- Элайофилин был идентифицирован с помощью скрининга библиотеки чистых соединений микробного происхождения North China Pharmaceutical Group Corporation как обладающий наилучшей способностью снижать аутофагию [81].
- Продолговатый фосфолин С, фенольная кислота из азиатского дерева Garcinia yunnanensis, ингибирует аутофагию и описан как обладающий противоопухолевыми свойствами [82].
- Сообщается, что матрин, алкалоид, обнаруженный в растениях рода софора, является ингибитором аутофагии (посредством модуляции лизосомального процесса) [83].
Лекарства
Генетика аутофагии
Аутофагия жестко контролируется путем включения и выключения генов, связанных с аутофагией (Atg). Индивидуальные генетические различия могут сильно влиять на этот процесс.
Гены, участвующие в механизме аутофагии
Аутофагия начинается с создания фагофора из мембран, обогащенных фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PI3P) [4].
Этому обогащению способствует группа белков, называемых «комплексом VPS34» (VPS34, регуляторная субъединица p150, БЕКЛИН 1 и ATG14) [3].
Расширению этой области мембраны способствует ATG9, который циклически вводит больше липидов в би-липидную мембрану [90].
Структура фагофора формируется под действием белков CapZ и WHAMM [4].
Во время созревания комплекс ATG12-ATG5-ATG16L1 рекрутирует белки ATG8 (в частности, расщепленные LC3B и GABARAP). Они помогают аутофагосоме трансформироваться в форму ‘мешка’ [3].
Среди членов семейства ATG8 LC3A, B и C в основном участвуют в образовании аутофагосом, в то время как GABARAP, GABARAL1 и GATE-16 участвуют позже на стадии созревания [91].
В то время как аутофагия обычно рассматривается как случайный процесс, поглощающий клеточные компоненты без разбора, она, по-видимому, также обладает способностью нацеливаться на конкретные компоненты для деградации [3].
Сообщается, что LC3 обладает второй функцией, в которой он избирательно включает клеточные компоненты, которые экспонируют специфическую структуру (мотив LIR) [92].
Нацеливание на старые участки эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны облегчается семейством ретикулоновых белков FAM134 [93].
NDP52 и OPTN являются основными молекулами, участвующими в нацеливании на митохондрии [94].
Компоненты (белки и бактерии), помеченные для деградации (с помощью убиквитина), являются мишенью p62 [95].
Груз аутофагосомы расщепляется и перерабатывается содержимым лизосомы. Прикреплению и слиянию этих двух факторов способствует взаимодействие между ATG14, STX17 и SNAP-29 [4].
Гены, участвующие в активации аутофагии
Большая часть аутофагии контролируется мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR). Когда питательные вещества ограничены, mTOR инактивируется, что, в свою очередь, вызывает аутофагию [96].
mTOR подавляет комплекс ULK (ULK1/2, ATG13, FIP200), который включает комплекс VPS34 и инициирует «почкование» фагофора [97].
AMPK является ключевым датчиком внутриклеточной энергии в условиях голода или стресса окружающей среды. Он может включать аутофагию, воздействуя на комплекс ULK [98].
AMPK также может инактивировать mTOR через комплекс туберозного склероза (TSC), который предотвращает блокирование mTOR аутофагии [99].
Существуют дополнительные механизмы включения и выключения аутофагии, которые не связаны с mTOR / AMPK. Ингибирование инозитолмонофосфатазы и нарушения в работе эндоплазматического ретикулума (вызывающие образование дефектных белков) могут одновременно включать аутофагию [100, 99].
