Аденозин — это природное химическое вещество, повсеместно присутствующее в каждой клетке человеческого организма. И это очень важно: он вызывает сон, контролирует циркадный ритм и точно регулирует уровень нейротрансмиттеров. В этой статье мы исследуем важность аденозина для здоровья, факторы, повышающие уровень аденозина, и то, как так называемый аденозинергический путь влияет на здоровье.
Что такое аденозин?
Аденозин — эндогенный нуклеозид, присутствующий в каждой клетке организма. Одной из его ключевых функций является контроль цикла сна-бодрствования. Он выполняет ряд других физиологических функций, включая улучшение кровотока, защиту сердца, нервов и других частей тела от повреждений и болезней, а также уравновешивание иммунной функции [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Аденозин иногда называют «главным регулятором», потому что он участвует в очень широком спектре действий в организме [9].
Он также используется в качестве лекарственного средства, в первую очередь для лечения нерегулярного сердцебиения (аритмии), в дополнение к боли и высокому кровяному давлению в легких (легочная гипертензия) [10, 11, 12].
Из-за этих разнообразных действий он оказывает решающее влияние на здоровье и болезни. Поэтому с 1960-х годов исследователи изучают потенциальную терапию на основе аденозиновых рецепторов для лечения многих различных проблем со здоровьем, таких как инфекции, аутоиммунные и дегенеративные заболевания [7, 13, 14, 15].
Хороший аденозин:
- Обеспечивает глубокий сон и контролирует цикл сна-бодрствования.
- Уравновешивает иммунные реакции и функцию мозга
- Предотвращает чрезмерное воспаление
- Снижает кровяное давление
Метаболизм аденозина
Как нуклеозид, аденозин состоит из аденинового основания (пурина), присоединенного к молекуле сахара (рибозы).
Он образуется либо внутри, либо на поверхности клеток в результате распада нуклеотидов (основных строительных блоков ДНК и РНК) или аденинфосфатов: богатого энергией аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). В нормальных условиях аденозин создается из AMP (путем возможного распада АТФ) [16, 17, 18].
Аденозинтрифосфат или АТФ известен как «энергетическая валюта» организма. По мере того, как АТФ (энергия) уменьшается, аденозин увеличивается и говорит телу начать экономить энергию. Другими словами, аденозин накапливается по мере того, как организм расходует свои энергетические запасы [19, 20].
Аденозин действует быстро и после этого быстро расщепляется. При внутривенном введении период полураспада в крови человека составляет около 10 секунд. Два фермента расщепляют аденозин [21, 22]:
- Аденозинкиназа (ADK)
- Аденозиндезаминаза (АДА)
В нормальных условиях аденозин в основном расщепляется ADK, который поддерживает относительно низкие уровни аденозина, необходимые организму ежедневно [9, 23].
ADK расщепляет аденозин до AMP, снижая его уровень внутри клеток. Недостаток ADK увеличивает количество аденозина внутри клеток и связан с диабетом, эпилепсией и раком. Мутации гена ADK вызывают дефицит ADK, повреждение головного мозга и печеночную недостаточность [9, 24].
Между тем, ADA активируется, когда уровень аденозина становится чрезмерным. Он превращает аденозин в инозин, который, в свою очередь, сигнализирует организму о прекращении производства аденозина [9].
Этот процесс чрезвычайно важен, поскольку аденозин необходим для регуляции иммунной системы и предотвращения чрезмерной иммунной реактивности и воспаления [25].
Что делает аденозин?
Аденозин и его рецепторы участвуют в самых разных функциях, включая циркадный ритм и иммунную систему [1, 2, 25].
Это химическое вещество также помогает сбалансировать уровень сахара в крови, уменьшает воспаление и выработку жира, предотвращает резистентность к инсулину и контролирует температуру тела и потребление энергии. Его сбалансированные уровни и активность могут помочь предотвратить диабет и ожирение [26, 27, 28, 29].
Одной из важнейших функций аденозина является регуляция сна. Аденозин вырабатывается как при интенсивной физической работе, так и при умственной работе. Он медленно накапливается в организме в течение дня, в конечном итоге вызывая сонливость. Поскольку аденозин постепенно прикрепляется к аденозиновым рецепторам, он начинает способствовать расслаблению мышц и усталости, поэтому вы начинаете уставать позже в течение дня [30, 31].
Когда вы засыпаете, молекулы аденозина начинают расщепляться. Аденозин должен быть достаточно активным, чтобы привести вас в состояние более восстанавливающего, глубокого сна. Его уровень будет медленно снижаться в течение ночи, в конечном итоге разбудив вас [30, 31, 2, 32, 33].
Организм также вырабатывает аденозин в ответ на травму, воспаление, недостаточное кровоснабжение органа (ишемию) и рак [34].
Первоначально воспаление заставляет клетки высвобождать АТФ, АДФ и другие нуклеотиды, которые вызывают сильный иммунный ответ. Они должны метаболизироваться в противовоспалительный аденозин, чтобы подавить иммунную гиперактивность [7, 35].
Другими словами, АТФ сначала стимулирует иммунную систему, а аденозин останавливает иммунный ответ. Однако при раке и некоторых иммунодефицитных состояниях этот стоп-сигнал чрезмерно выражен, что позволяет опухолям или «оппортунистическим» инфекциям скрываться от иммунной системы [36].
Аденозиновые рецепторы
Аденозин имеет четыре рецептора — A1, A2A, A2B и A3 — которые позволяют ему достигать такого широкого спектра действия. Аденозиновые рецепторы важны для повседневных функций, выполняемых многими тканями организма, включая мозг, сердце и легкие. Уровни аденозина определяют тип рецептора, с которым он будет связываться, что формирует эффект, который он будет оказывать на организм [37, 38, 39].
Вот грубая разбивка его разнообразных эффектов:
- Сон: Аденозин увеличивается в мозге во время бодрствования и ночью, он активирует рецепторы А1 и А2А. Это снижает активность мозга и способствует сну [40, 41, 42].
- Диабет: дисфункция рецепторов A1 и A2B играет роль в развитии диабета [43, 44, 45].
- Нейродегенеративные заболевания: блокирование рецептора A2A может защитить мозг от эпилепсии, депрессии, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона у животных [46, 47].
- Стресс активирует аденозиновые рецепторы. Он увеличивает расщепление АТФ и аденозина, вызывая реакцию «бей или беги» [37, 48].
- Серьезные заболевания: при заражении крови (сепсисе) высвобождается большое количество аденозина, и рецептор A2B активируется, чтобы предотвратить дальнейший рост бактерий, воспаление и смерть [49, 50, 51].
Функции аденозина
1) Цикл сна-бодрствования
Аденозин накапливается в течение дня и расщепляется в течение ночи. Это приводит к снижению уровня аденозина по утрам. По мнению некоторых исследователей, люди, которые не так эффективно расщепляют аденозин, могут чувствовать себя более вялыми по утрам [2, 31, 30].
Чем дольше вы бодрствуете, тем больше вы чувствуете усталости и тем дольше и глубже будет последующий сон — это контролируется аденозином [30, 42].
Большинство эффектов, которые аденозин оказывает на цикл сна-бодрствования, связаны с изменениями уровня аденозина в основном в базальной части переднего мозга, области мозга, связанной с познанием, удовольствием и мотивацией. Уровни аденозина также колеблются в гиппокампе, участвующем в хранении воспоминаний, уравновешивании эмоций и стресса, и в коре, что имеет решающее значение для сложных когнитивных задач [52, 53, 54, 55].
Сон — это активный процесс, во время которого происходит столь необходимый рост, восстановление и восстановление клеток. Это происходит циклами из двух отдельных стадий в течение ночи: быстрый сон с движением глаз (БДГ) и медленный сон, также известный как медленный сон (МВС) или «глубокий сон». По мере того, как циклы повторяются и сон прогрессирует, стадии БДГ становятся длиннее, а фазы без БДГ — более восстанавливающий тип сна — становятся короче [56].
Циркадные ритмы и zeitgebers определяют качество и количество сна — когда вы спите и тип сна, который может произойти — REM по сравнению с не-REM. Аденозин может оказывать важное влияние на ваши циркадные часы [41].
Активация аденозиновых рецепторов обычно способствует более восстанавливающему медленному сну без БДГ. Однако, если вы недосыпаете, это улучшит сон без быстрых движений глаз (non-REM) [30, 42].
У генетически модифицированных мышей без рецептора A2A были нарушены циклы сна/бодрствования. Более того, блокирование рецептора A1 у крыс увеличивало бодрствование и уменьшало как глубокий, так и быстрый сон [57, 52].
Эти результаты также объясняют, почему кофеин, противодействующий действию аденозина, может иметь такие пагубные последствия для сна, реакции на стресс и циркадных ритмов в долгосрочной перспективе. На самом деле все, что нарушает естественные ритмы сна и бодрствования, может влиять на уровень или активность аденозина. Чтобы сбалансировать аденозин, необходим здоровый циркадный ритм.
2) Повреждение тканей после травмы
Аденозин всегда присутствует в организме, но его уровень увеличивается при травмах или повреждении тканей [8].
Аденозин высвобождается для защиты мозга или сердца от дальнейшего повреждения после потери кровотока из-за инсульта или сердечного приступа. В исследованиях на животных уровень аденозина увеличился в три раза в течение одной минуты после инсульта, и его уровень продолжал расти после этого [58, 59].
Поскольку аденозин контролирует кровоток в головном мозге, повышенный уровень аденозина помогает предотвратить повреждения, вызванные судорогами и высоким кровяным давлением, за счет увеличения кровотока в скомпрометированной области [60, 61, 62].
Точно так же считается, что повышенный уровень аденозина защищает сердце от повреждений, вызванных неадекватным кровотоком (ишемией), которые часто вызываются сердечным приступом. Однако эффекты были менее выражены у мышей старшего возраста [59, 63, 64, 65].
Хирурги иногда используют защитные эффекты аденозина и передачи сигналов аденозиновых рецепторов для лечения пациентов с частыми сердечными приступами. Уровень аденозина увеличивается за счет временного уменьшения притока крови к сердцу с использованием анестетиков или баллона для физического сдувания, а затем повторного надувания кровеносных сосудов, связанных с сердцем [66, 67, 68, 69].
3) Воспаление
Аденозин защищает организм от чрезмерных иммунных реакций, ограничивая степень и продолжительность воспаления. Это предотвращает выход воспаления из-под контроля [70].
У крыс активация рецептора A2A уменьшала высвобождение воспалительных молекул и увеличивала высвобождение противовоспалительных молекул иммунными клетками [71].
Аутоиммунное заболевание
Когда иммунная система не «выключается» достаточно быстро, она сверхактивируется и начинает атаковать нормальные ткани, что и происходит при аутоиммунных заболеваниях.
Некоторые исследователи утверждают, что когда стоп-сигнал от аденозина недостаточно силен, может возникнуть аутоиммунитет. В более широком смысле они считают, что любой дефицит аденозина может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний [72, 73].
4) Функция мозга
Аденозин также может обладать так называемыми нейропротекторными способностями, основанными на активации определенных аденозиновых рецепторов в головном мозге, которые способствуют сну и пробуждению, улучшают когнитивные функции и память и предотвращают повреждение и дегенерацию нервов [74, 6, 75, 76].
Таким образом, аденозиновые рецепторы стали важным терапевтическим подходом при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсию и рассеянный склероз [76].
Химическая передача сигналов в мозгу
Аденозин известен как нейромодулятор, имеющий решающее значение для работы мозга. Он регулирует производство и высвобождение нейротрансмиттеров, включая ГАМК, глутамат и дофамин [77].
Уровни аденозина могут быстро меняться в головном мозге, что позволяет химическому веществу быстро активировать или ингибировать высвобождение нейротрансмиттеров. После высвобождения из клеток головного мозга аденозин активирует аденозиновые рецепторы, увеличивая или уменьшая количество других нейротрансмиттеров [78, 28].
Эффекты аденозина на передачу сигналов в головном мозге могут продолжаться в течение длительного периода времени или длиться всего несколько минут [79, 28, 80, 81].
Такие состояния, как болезнь Альцгеймера и эпилепсия, связаны со сверхэкспрессией ADK и снижением уровня аденозина [82, 83, 84, 85].
Мыши, генетически модифицированные для сверхэкспрессии ADK, имеют низкий уровень аденозина, у них развиваются судороги, нарушения сна, когнитивные проблемы, психоз и потеря функции дофамина [83].
Из-за его влияния на нейротрансмиттеры, такие как дофамин и глутамат, тонкие нарушения аденозина могут изменить поведение и способствовать шизофрении, а также заболеваниям головного мозга, таким как болезнь Паркинсона. Дисбаланс аденозина также может стирать кодирование информации в мозге, вызывая симптомы шизофрении [86, 47, 6, 87].
Тонкая настройка мозга
Воздействие аденозина на нейротрансмиттеры не является четким увеличением или уменьшением. Аденозин является нейромодулятором, что означает, что он может делать и то, и другое, в зависимости от рецепторов, которые он активирует [86]:
- Рецепторы A1 блокируют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как дофамин и глутамат, и успокаивают активность мозга.
- А2А действуют противоположным образом и увеличивают высвобождение этих нейротрансмиттеров. Активация рецептора А2 аденозином у крыс также увеличивала высвобождение норадреналина и реакцию «бей или беги» [88].
Аденозин обладает уникальными возможностями для тонкой настройки сигналов мозга, координируя возбуждающие и успокаивающие сигналы. Он объединяет дофамин и глютамин и иногда называется «регулятором биоэнергетической сети» мозга [86].
В некотором смысле, аденозин работает как вдохновитель из тени нервной системы, и до недавнего времени он никогда не получал большого признания. Теперь ученые понимают, что аденозин тщательно регулирует сложные нейротрансмиттеры и мозговые сети в различных частях мозга, участвующих в [86]:
- Обучение и память
- Воспаление головного мозга
- Развитие мозга
- Мотивация
- Чувство награды
- Движение
В свете этих недавних открытий исследователи разрабатывают методы лечения, предназначенные для восстановления баланса аденозина (путем избирательного воздействия на его рецепторы или разрушения). Эти методы лечения могут быть кандидатами для борьбы с явно разными заболеваниями, связанными с аналогичным дисбалансом аденозина в мозге, такими как шизофрения и болезнь Паркинсона [89, 90, 91, 92].
5) Кровеносные сосуды
Аденозин регулирует кровоток. Большинство кровеносных сосудов расслабляются и расширяются (вазодилатация) в ответ на аденозин, за исключением сосудов почек [3, 4, 93].
Расслабляя кровеносные сосуды, аденозин также снижает кровяное давление. В исследованиях на животных он снижал артериальное давление, но также вызывал большие колебания артериального давления (через рецептор A2A) [94, 95].
У здоровых людей инъекции аденозина сначала повышали, а затем снижали артериальное давление. Внутривенные инфузии не вызывали изменений в некоторых исследованиях. У других эффекты были смешанными — либо повышение, либо снижение артериального давления (систолического или диастолического). Инфузии также увеличивали частоту сердечных сокращений и пульсовое давление (разницу между систолическим и диастолическим артериальным давлением) [96, 97, 98].
Различия в ответах, скорее всего, были связаны со способом введения и дозировкой аденозина. Быстрые инъекции вызывают более резкие колебания артериального давления, тогда как более медленные вливания могут не вызывать каких-либо серьезных изменений [96].
Кроме того, побочные эффекты, такие как головные боли, нервозность и покраснение, ограничивали дозу аденозина, которую можно было дать каждому человеку. И что важно, эффекты инъекционного и природного аденозина могут существенно различаться [96].
6) Восприятие боли
Аденозин может помочь облегчить боль, поэтому его часто используют в качестве болеутоляющего средства после операции или при сильной боли в нервах [99, 11].
Мыши, лишенные рецептора аденозина A1, испытывали повышенную боль и тревогу [100].
7) Метаболизм и вес
Связь между аденозином (и его рецепторами) и ожирением до сих пор полностью не изучена, поскольку аденозин участвует во многих различных функциях, связанных с ожирением [29, 45].
Тем не менее, аденозин может предотвратить ожирение, поддерживая здоровый уровень глюкозы, подавляя накопление жира (адипогенез), уменьшая воспаление и предотвращая резистентность к инсулину [101, 45, 44].
Поскольку ожирение снижает способность инсулина очищать кровь от сахара, аденозин также может помочь предотвратить диабет [102, 103].
Факторы, повышающие уровень аденозина
Роль аденозина в здоровье до конца не изучена. Прежде чем вносить какие-либо существенные изменения в свой рацион, добавки или образ жизни, поговорите со своим врачом, чтобы убедиться, что вы делаете лучший выбор для своего здоровья.
1) Упражнения
Аденозин увеличивается во время упражнений, поскольку АТФ расходуется для получения энергии. Этому может способствовать чувство сонливости после физической нагрузки. Поэтому, если у вас проблемы с засыпанием и вы хотите повысить уровень аденозина, некоторые исследователи рекомендуют посетить тренажерный зал [104, 105, 106, 107].
В то время как умеренные упражнения не влияли на уровень аденозина в мозге крыс, интенсивные упражнения повышали уровень аденозина в результате распада АТФ (энергии) [104].
Увеличение аденозина из-за упражнений может улучшить качество сна [108].
2) Диета
Соблюдение диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов (кетогенной) может повысить уровень аденозина. Кетогенная диета изменяет энергетический обмен и увеличивает как АТФ, так и аденозин [109].
Кетогенная диета восстанавливала нормальный уровень аденозина у крыс с дефицитом аденозина, страдающих эпилепсией. Эффекты были потеряны, когда крысы вернулись к нормальной диете [110].
Повышение уровня аденозина может быть причиной противоэпилептического (противосудорожного) и мозгозащитного действия диеты [111].
3) Блокаторы АДА
Поскольку АДА является ферментом, расщепляющим аденозин, вещества, блокирующие АДА, теоретически могут повышать уровень аденозина. Некоторые естественные блокаторы АДА включают:
- Берберин [112]
- Куркумин [113]
- Крапива двудомная [114]
- Нарингенин, биоактивное соединение, содержащееся в цитрусовых [115]
- Увеличение оксида азота, что также улучшит кровообращение и мозговое кровообращение.
Кордицепин, активное соединение грибов кордицепса, химически очень похож на аденозин. Он также расщепляется АДА и может оказывать аденозиноподобное действие на организм [115].
