Аденозин имеет решающее значение для того, чтобы помочь вам заснуть, но слишком много аденозина или любое нарушение в системе аденозина может иметь ряд негативных последствий, включая дневную сонливость, зависимость, иммунный дисбаланс и астму. Его захватывают даже растущие опухоли. Читайте дальше, чтобы узнать больше про аденозин.
Почему важен аденозин?
Аденозин — эндогенный нуклеозид, присутствующий в каждой клетке организма. Одной из его ключевых функций является контроль цикла сна-бодрствования, но у него есть ряд других функций, таких как усиление кровотока, защита нервов и подавление гиперактивности иммунной системы [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Аденозин иногда называют «главным регулятором», потому что он участвует в таком широком спектре действий в организме [9].
Аденозин действует быстро и после этого быстро расщепляется. Период полураспада в крови человека составляет около 10 секунд. Два важных фермента расщепляют аденозин [10, 11]:
- Аденозинкиназа (ADK)
- Аденозиндезаминаза (АДА)
АДА расщепляет аденозин, когда его уровень становится чрезмерным. Он превращает аденозин в инозин, который сигнализирует организму о прекращении производства аденозина [9].
Это чрезвычайно важно, потому что, хотя организму необходим аденозин для контроля иммунной системы, впоследствии могут возникнуть побочные эффекты, такие как чрезмерная усталость, иммуносупрессия и рост опухоли, если организм продолжает производить слишком много этого химического вещества [12].
Аденозин регулирует иммунный ответ. Однако при раке и некоторых иммунодефицитных состояниях этот стоп-сигнал часто чрезмерно выражен, что позволяет опухолям или оппортунистическим инфекциям скрываться от иммунной системы [13].
При чрезвычайно высоких уровнях аденозин становится токсичным для иммунных клеток (действует как иммунотоксин). Вот почему недостаток АДА, который повышает уровень аденозина в некоторых частях тела, может привести к дисфункции иммунной системы и аутоиммунным заболеваниям [14, 15, 16].
Аденозиновые рецепторы при заболеваниях
Аденозин имеет четыре рецептора — A1, A2A, A2B и A3 — которые обеспечивают ему широкий спектр активности. Аденозиновые рецепторы важны для повседневных функций, выполняемых многими тканями организма, включая мозг, сердце и легкие. Уровни аденозина определяют тип рецептора, с которым он будет связываться, что, в свою очередь, формирует эффект, который он будет оказывать на организм [17, 18, 19].
Вот примерная разбивка того, что, по мнению некоторых исследователей, может пойти не так, если аденозин станет слишком активным:
- Нейродегенеративные заболевания: гиперэкспрессия аденозинового рецептора A2B связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Паркинсона. Блокирование рецептора А2А может защитить мозг от эпилепсии, депрессии, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона у животных [20, 21].
- Стресс также активирует аденозиновые рецепторы. Когда организм находится в состоянии стресса, он расходует больше энергии (АТФ). Повышенный распад АТФ увеличивает уровень аденозина и запускает реакцию «бей или беги». Все четыре аденозиновых рецептора (А1, А2А, А2В и А3) участвуют в этом ответе, но А2А может быть наиболее важным [17, 22].
- Серьезные заболевания: для активации рецепторов A2B требуется гораздо больше аденозина, и это часто происходит только в экстремальных условиях или при болезнях. Например, при заражении крови (сепсисе) высвобождается большое количество аденозина, и рецептор A2B активируется для предотвращения дальнейшего роста, воспаления и смерти бактерий [23, 24, 25].
Из-за их важности в широком спектре функций и заболеваний аденозиновые рецепторы стали терапевтическими мишенями для ряда заболеваний [26].
Кофеин против аденозина
Кофеин полностью нейтрализует действие аденозина. В некотором смысле, это химическая противоположность аденозина.
Кофеин и другие метилксантины блокируют рецепторы аденозина A1, A2A и A2B. В свою очередь, они стимулируют центральную нервную систему и могут способствовать улучшению умственной деятельности и бдительности, которые связаны с употреблением кофе. По этой причине кофеин даже был предложен в качестве потенциального терапевтического средства для лечения болезни Паркинсона [27, 28, 29].
Блокируя аденозиновые рецепторы, кофеин также увеличивает высвобождение нейротрансмиттеров в головном мозге, включая дофамин. Эффект «хорошего самочувствия» дофамина, связанный с системой вознаграждения мозга, может способствовать широкому использованию кофеина [23, 30].
Негативные эффекты аденозина
Хотя приведенные ниже состояния связаны с избытком аденозина, они также могут указывать на ряд других основных факторов или болезненных состояний. Не пытайтесь самостоятельно диагностировать какое-либо состояние здоровья; если вы страдаете от каких-либо симптомов, которые кажутся соответствующими нижеприведенным условиям, обратитесь к врачу для точного диагноза и соответствующего плана лечения или ведения.
1) Подавление иммунитета
Наследственный дефицит аденозиндезаминазы (ADA) — фатальная форма тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) — приводит к токсическим уровням аденозина, которые повреждают иммунную систему [31].
Люди с SCID из-за дефицита ADA не могут бороться с большинством типов инфекций, вызванных бактериальными, вирусными и грибковыми захватчиками [32, 33].
Его назвали «болезнью младенца в пузыре», потому что младенцы, рожденные с этим заболеванием, вынуждены жить в стерильных условиях. Однако в некоторых случаях симптомы появляются позже во взрослом возрасте [34].
Дефицит ADA обычно лечится трансплантацией костного мозга, трансплантацией стволовых клеток в кровь или использованием заместительной ферментной терапии. Кроме того, одобренный FDA препарат под названием PEG-ADA устраняет дефицит и позволяет некоторым пациентам выживать в течение многих лет [35, 36, 37, 38, 39, 40, 41].
Обсервационные исследования показывают, что генная терапия может также защитить пациентов с ТКИН с дефицитом ADA от инфекции и помочь организму развиваться [42, 43, 44, 45, 46].
2) Рост опухоли
Вокруг опухолей присутствуют высокие уровни иммуносупрессивного аденозина. Злокачественные клетки захватывают аденозиновую систему и накапливают аденозин, чтобы иммунная система не распознала их как опасные или нефункциональные. Это позволяет раку оставаться невидимым и неуклонно расти [47, 48, 49].
В настоящее время разрабатываются иммунотерапевтические средства, которые могут модифицировать иммунную систему для борьбы с раком, блокируя определенные сигнальные пути или «иммунные контрольные точки». Исследования на животных показывают, что блокирование аденозиновых рецепторов (А2А и А2В) может замедлить распространение рака [50, 51, 52, 53].
В настоящее время проводятся клинические испытания на людях [54, 55].
3) Боль, воспаление и повреждение тканей
Постоянно высокий уровень аденозина вызывает гиперчувствительность к прикосновению и теплу. Когда аденозин связывается с рецепторами A2B на определенных клетках (миелоидных клетках крови), сигнал отправляется на чувствительные к боли нейроны, которые передают боль в другие части тела [56].
Кратковременное воздействие повышенного содержания аденозина может уменьшить боль за счет уменьшения воспаления и расслабления кровеносных сосудов, в то время как постоянно высокие уровни этого химического вещества приводят к хроническому воспалению и повреждению тканей [57, 58, 59, 60].
Мыши, лишенные аденозиндезаминазы (ADA), одного из ферментов, расщепляющих аденозин, испытывали хроническую боль [56].
4) Мозговые и психические расстройства
Некоторые исследователи считают, что аденозин может быть недостающей частью для понимания химического дисбаланса в мозге, который может привести к мозговым и психическим расстройствам.
Его сбалансированные уровни и передача сигналов в мозге оказывают глубокое влияние на развитие мозга, здоровье мозга и настроение. Когда его пути скомпрометированы, активность в мозге может пойти по неожиданному и пагубному пути [61].
Кофеин и тревога
Чтобы лучше понять, каким образом «слишком высокая» активность аденозина в мозге может быть вредна, мы можем сначала взглянуть на то, что делает кофеин — его наиболее изученный химический антагонист.
В низких дозах кофеин может уменьшить тревожность и депрессию, но в больших количествах и при длительном употреблении он усиливает тревожность, особенно у людей с паническими расстройствами или тревожным личностям. Он также вызывает дисбаланс циркадных ритмов, возможно, в результате нарушения путей аденозина [62].
Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы А1 и А2А. Эти два рецептора имеют противоположные действия [63]:
- Активация A1 может уменьшить тревогу
- Активация A2A увеличивает беспокойство
В результате кофеин может иметь совершенно разные эффекты в зависимости от дозы. Более низкие дозы могут блокировать A2A и слегка успокаивать мозг, в то время как блокирование A1 может вызвать тревогу [62, 63].
Для сравнения, препараты, которые блокируют только рецепторы A2A, уменьшают тревогу и депрессию. Менее функциональный рецептор A2A (из-за вариаций гена ADORA2A) может повысить вашу восприимчивость к психическим расстройствам и тревоге, вызванной кофеином. Потому что в результате вы будете испытывать только негативные эффекты кофеина (А1) [62, 64, 65, 66].
В свою очередь, аденозин может увеличивать или уменьшать тревожность в зависимости от рецепторов, которые он активирует. Его ключевая роль заключается в точной настройке сигналов мозга, поэтому он может выполнять и то, и другое. Кроме того, он сотрудничает с переносчиком нуклеозидов ENT1, который контролирует реакцию тревоги и уровень аденозина в определенных частях мозга. Блокирование ENT1 снижает тревогу [67, 68, 69, 70].
Пути зависимости
Интересно, что алкоголь также блокирует ENT1 и активирует антитревожные рецепторы A1, что может объяснить его краткосрочные расслабляющие эффекты. Этот тип измененной передачи сигналов аденозина может привести к чрезмерному употреблению алкоголя и другим зависимостям. Противотревожные и седативные препараты, такие как бензодиазепины (например, ксанакс) и карбамазепин (тегретол), также блокируют ENT1 [71, 63].
Мыши, у которых нет ENT1, не так сильно ощущают воздействие алкоголя и с большей вероятностью разовьют зависимость. У животных употребление наркотиков изменяет активность аденозина и чрезмерно стимулирует А1, что усугубляет аддиктивное поведение [72, 71, 73].
Подводя итог, можно сказать, что аденозин оказывает глубокое влияние на здоровье мозга, реакцию на стресс, склонность к зависимости и уровень тревоги. Если его способность тонко настраивать мозг нарушена, он может усилить беспокойство за счет чрезмерной активации A2A и вызвать зависимость, активируя рецепторы A1 в мозге [63].
5) Астма
Избыток аденозина способствует развитию астмы. В этом случае он фактически вызывает воспаление и другие иммунные реакции, а не останавливает или замедляет их [74, 75, 76, 77].
У людей с астмой аденозин активирует рецепторы A2B на иммунных клетках в легких и вызывает высвобождение провоспалительных молекул. Это может привести к сужению дыхательных путей в легких (бронхоконстрикция) [78].
9) Снижение метилирования
AMP, который используется для производства аденозина, является важным сигналом стресса в организме. На самом деле аденозин также можно рассматривать как сигнал стресса. Для выполнения такого сложного действия аденозин также может влиять на экспрессию генов и пути метилирования. Его уровни должны быть тщательно сбалансированы в организме [79].
Фермент ADK расщепляет аденозин. Если ADK не работает должным образом, и аденозин, и вещество, называемое SAH, склонны к накоплению. SAH является сильным ингибитором метилирования во всем организме и в головном мозге [79, 80].
Повышенный уровень аденозина и SAH может блокировать метилирование, вызывать накопление гомоцистеина в организме, повышать риск сердечных заболеваний, воспалений и т. д. [79, 80].
Факторы, снижающие или блокирующие аденозин
В различных исследованиях наблюдались следующие факторы, снижающие или блокирующие аденозин. Обязательно поговорите со своим врачом, прежде чем начинать какую-либо новую диету, физические упражнения или прием добавок, и обязательно устраните любые основные заболевания, которые могут вызывать высокий уровень аденозина.
1) Сон
Аденозин накапливается в течение дня, пока вы бодрствуете, и метаболизируется ночью [2, 81, 82].
Таким образом, достаточное количество сна может предотвратить слишком высокий уровень аденозина.
2) Кофеин и другие метилксантины
Метилксантины, такие как кофеин, теофиллин и теобромин, являются естественными веществами, содержащимися в кофе, чае и шоколаде, которые блокируют аденозиновые рецепторы.
Кофеин связывается с аденозиновыми рецепторами в головном мозге и блокирует их, предотвращая их активацию аденозином [83, 84].
Блокируя рецептор A1, кофеин способствует бодрствованию, а блокируя рецептор A2A, он увеличивает дофамин — две причины, по которым кофеин также может улучшать ваше самочувствие. Однако высокие дозы и длительное использование чрезмерно активируют ваши рецепторы и могут усилить беспокойство и воспаление. Мы не рекомендуем увеличивать потребление кофеина большинству людей [85].
Два других метилксантина используются для лечения астмы: теофиллин и аминофиллин. Они блокируют рецепторы аденозина, чтобы уменьшить стеснение в груди (бронхостеноз). Эти соединения также встречаются в [86]:
- Чай
- Какао и темный шоколад
- Матэ
- Гуарана
Метилксантины также имеют потенциальную пользу для здоровья при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [87].
3) Цинк и инозин
Цинк — важнейшее природное вещество, повышающее активность АДА, основного фермента, расщепляющего аденозин и снижающего его уровень. Цинк действует как кофактор, в котором этот фермент нуждается в достаточном количестве для хорошей работы [88].
Низкий уровень ADA также снижает уровень инозина, в то время как добавки могут конкурировать с аденозином и уравновешивать его активность.
4) Отказ от алкоголя
Исследования на животных показали, что алкоголь увеличивает уровень аденозина и может быть, по крайней мере, частично ответственным за чувство сонливости, которое человек испытывает, когда пьет, а также за нарушение координации и невнятную речь [71].
Однако алкоголь также увеличивает распад аденозина, что вызывает нарушение сна. Лучше избегать употребления алкоголя или уменьшить его количество, чтобы сбалансировать уровень аденозина [89].
5) Дипиридамол
Дипиридамол — препарат, предотвращающий образование тромбов. Он блокирует расщепление аденозина и предотвращает попадание аденозина в клетки, повышая его уровень вне клеток [10].
Мы настоятельно рекомендуем не принимать дипиридамол без назначения врача.
Генетика аденозина
Некоторые гены, в первую очередь ADA, ADK и ADORA2A, имеют самое сильное отношение к аденозиновой системе. Эти и другие гены связаны со следующими областями здоровья и благополучия, но причинно-следственная связь не обязательно установлена. Если вы обеспокоены тем, как ваша ДНК может повлиять на вашу аденозиновую систему, мы рекомендуем поговорить с врачом.
1) Иммунная система
Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) вызывается мутациями в гене АДА. Поэтому генная терапия в настоящее время изучается как потенциальное лечение тяжелых иммунодефицитных заболеваний, вызванных этим дефицитом [42, 43, 44, 45, 46].
2) Цикл сна-бодрствования
Генетика также может играть роль в том, является ли кто-то жаворонком. У тех, кто всегда чувствует себя разбитым, независимо от того, сколько они спят, может быть очень хорошее оправдание.
Исследования на животных показали, что снижение расщепления аденозина способствует более глубокому сну в результате различий в генах, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Следовательно, генетические вариации могут способствовать различиям в электрической активности мозга во время сна и бодрствования [90].
Различные варианты определенного гена могут привести к различиям в аденозине. У людей SNP в гене аденозиндезаминазы (ADA G22A) связаны с более глубоким сном [91, 92, 93].
Кофеин вызывает нарушения сна, блокируя рецепторы А2А. Однако различия в гене рецептора A2A (ADORA2A) означают, что некоторые люди менее чувствительны к кофеину. Люди с аллелем А менее подвержены бессоннице, связанной с кофеином [93, 94].
Исследования на людях (2402 человека) показали, что SNP в гене переносчика нуклеозидов SLC29A3 и PRIMA1 также связаны с вызываемой кофеином бессонницей [95].
Другие SNP в связанных с аденозином генах связаны с плохим сном и депрессией и могут помочь объяснить связь между расстройствами настроения и проблемами со сном [96].
3) Беспокойство
Некоторые SNP в гене рецептора A2A (ADORA2A) связаны с паническими расстройствами, тревожными личностями и могут усиливать тревогу в ответ на стимуляторы, такие как кофеин [64, 65, 66].
4) Метаболические нарушения
Метионин является важной аминокислотой, участвующей во многих фундаментальных процессах в организме, которые основаны на трансметилировании метионина в гомоцистеин [97].
Дефицит аденозинкиназы или ADK является аутосомно-рецессивным заболеванием, наследственным заболеванием, которое требует передачи двух копий аномального гена (одной от матери и одной от отца) [98, 9].
Дефицит ADK является врожденной ошибкой метаболизма, которая увеличивает уровень аденозина. Это может нарушить метилирование, замедлить развитие, вызвать эпилепсию, деформации и накопление метионина в крови, что может вызвать повреждение головного мозга и печеночную недостаточность [99, 100, 101].
