Многие ферменты CYP необходимы для детоксикации лекарств, продуктов метаболизма и токсинов окружающей среды. Другие необходимы для производства стероидных гормонов и половых признаков. Некоторые из этих ферментов сильно различаются из-за генетики. Другие меньше изменяются, но более чувствительны к факторам окружающей среды, таким как пища, которую мы едим. Читайте дальше, чтобы узнать больше об этих ферментах и о том, что значит быть плохим, экстенсивным или быстрым метаболизатором.
Что такое CYP?
Цитохром P450 монооксигеназы (CYP) — это ферменты, которые помогают выводить большинство лекарств и токсинов из организма человека [1].
Они отвечают за так называемую фазу I процесса детоксикации.
Например, CYP обрабатывают канцерогенные агенты (такие как полициклические ароматические углеводороды или ПАУ, ароматические амины, гетероциклические амины), пестициды, гербициды и подавляющее большинство клинических лекарств [2].
Кроме того, CYP также обрабатывают химические вещества, обычно присутствующие в нашем организме, такие как гормоны и другие молекулы (например, CYP19A1 превращает тестостерон в эстрадиол) [3].
Существует 57 ферментов CYP человека [4].
Однако эти ферменты не в равной степени участвуют в процессе детоксикации. Около 12 печеночных CYP отвечают за выведение большинства лекарств и токсинов (> 90% всех клинических препаратов) [2, 4].
И среди них CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, в частности, обрабатывают почти 60% всех клинических препаратов [4].
Почему важен баланс активности CYP?
Хотя многие CYP являются ферментами детоксикации, их активность может фактически превращать менее токсичные молекулы в более токсичные активные продукты. Затем они должны быть дополнительно обезврежены ферментами Фазы II. Например, CYP1A1 может активировать некоторые агенты, вызывающие рак [5, 6], в то время как CYP2E1 может активировать несколько токсинов печени и тем самым способствовать алкогольному повреждению печени [7].
Вот почему повышенная активность Фазы I не обязательно является хорошей вещью. Поскольку ферменты Фазы I производят токсичные и вызывающие рак соединения, они должны быть в балансе с ферментами Фазы II.
Многие улучшающие здоровье добавки и травы на самом деле снижают активность CYP и, таким образом, теоретически могут снижать активацию агентов, вызывающих рак [8].
Табачный дым, с другой стороны, индуцирует некоторые CYP [8].
Варианты гена CYP
Ферменты CYP были важным предметом внимания в фармакогенетике — это изучение того, как люди реагируют на лекарственную терапию на основе их генов.
Описаны тысячи мутаций в генах CYP, но некоторые варианты (SNP) оказывают большее влияние на активность ферментов. Особое значение имеют варианты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 и CYP2A6 [4, 9].
Основываясь на этих SNP, люди имеют различные реакции на лекарства, называемые [9]:
- Плохая
- Средняя
- Обширная (нормальная)
- Сверхбыстрая
Это означает, что людей можно классифицировать в соответствии с активностью определенных ферментов CYP. Например, наиболее частым типом CYP2D6 является нормальный или так называемый экстенсивный метаболизатор. 78,8% людей являются активными метаболизаторами CYP2D6. За этой группой следуют люди со средним (12,1%), плохим (7,6%) и сверхбыстрым метаболизмом (1,5%) [4].
Если вы являетесь сверхбыстрым метаболизатором, вы можете испытать [10]:
- отсутствие эффективности, если за эффект отвечает само лекарство. Это происходит из-за того, что лекарство слишком быстро разлагается, чтобы иметь эффект.
- очень интенсивный эффект, если сам препарат неактивен, но фермент CYP делает его активным, перерабатывая его.
Опять же, если у вас плохой метаболизм, вы можете испытывать:
- более сильный эффект от препарата, если за эффект отвечает сам препарат.
- более слабый эффект или отсутствие эффекта, если препарат должен быть обработан ферментом CYP, чтобы быть эффективным.
Например, люди с плохим метаболизмом CYP2D6 не должны принимать кодеин, так как этот препарат не будет иметь никакого эффекта. Однако сверхбыстрый метаболизатор CYP2D6 может страдать от побочных эффектов от обычной дозы кодеина [4].
Другие факторы, влияющие на CYP
Помимо наших генов, наше здоровье и пища, которую мы едим, также могут сильно влиять на функцию фермента CYP.
Например, грейпфрутовый сок снижает способность CYP3A4 расщеплять лекарства [11, 12].
Болезни имеют негативное влияние. Во время инфекции, воспаления или рака провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, TNF-α и IL-6, сильно снижают уровень многих из этих ферментов [13].
Активаторы CYP
Ферменты CYP контролируются несколькими ядерными рецепторами, включая AhR, PPARα, CAR и PXR [14, 15].
- Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) активируют Ahr, что, в свою очередь, увеличивает активность ферментов CYP1A и CYP1B [15].
- PXR активируется небольшими молекулами, такими как стероиды, рифампицин и метирапон, а затем увеличивает активность ферментов CYP3A [15].
- CAR связывает фенобарбитал, орфенадрин и другие препараты для активации ферментов CYP2B [15].
- Клофибрат и подобные вещества активируют PPARα, который, в свою очередь, активирует ферменты CYP4A [15].
Обзор ферментов CYP
Детокс Ферменты
Эти ферменты важны для детоксикации лекарств и токсинов.
- CYP1A1 – выводит токсины, но также может активировать некоторые канцерогенные агенты.
- CYP1A2 – ключевой фермент для очистки от кофеина. Варианты генов оказывают большое влияние на то, как кофе повлияет на наш организм.
- CYP1B1 – помогает бороться с окислительным стрессом. Исследования показывают, что более низкая активность этого фермента может защитить от ожирения и рака.
- CYP2A6 – помогает перерабатывать никотин. Существует связь между активностью этого фермента, курением и риском развития рака легких.
- CYP2B6 – выводит клинические препараты. Ген очень изменчив.
- CYP2C8 – способствует выведению многих клинических препаратов, включая НПВП (диклофенак, ибупрофен).
- CYP2C9 – выводит до 15 – 20% всех клинических препаратов, включая варфарин. Варианты генов сильно влияют на то, как мы реагируем на эти лекарства.
- CYP2C19 – способствует выведению около 10% распространенных клинических препаратов, включая омепразол и плавикс. Высокая активность ферментов связана с депрессией.
- CYP2D6 – выводит 20% клинических препаратов, включая кодеин. Этот фермент также влияет на уровни дофамина и серотонина, которые могут влиять на человеческую личность и черты поведения.
- CYP2E1 – метаболизирует алкоголь и выводит тайленол. Он может как очищать, так и активировать токсины. Он может играть роль в связанных с алкоголем заболеваниях и раке.
- CYP3A4 – очищает от 45 до 60% назначаемых в настоящее время лекарств. Различные продукты и добавки (например, грейпфруты) могут снижать активность CYP3A4 и нарушать метаболизм лекарств.
- CYP3A5 – у вас есть этот фермент? У людей, у которых он есть, он помогает выводить более 50% клинических лекарств.
Гормон-продуцирующие ферменты
Эти ферменты важны, потому что они производят стероидные гормоны. Они влияют на наши уровни эстрогена и тестостерона, наше кровяное давление и реакцию на стресс.
- CYP11A1 – этот фермент необходим для производства всех стероидных гормонов. Он действует как противовоспалительное средство, но может повысить восприимчивость к аллергии.
- CYP11B2 – вырабатывает альдостерон, который способствует сохранению натрия. Некоторые варианты гена CYP11B2 связаны с высоким кровяным давлением и сердечными заболеваниями.
- CYP17A1 – вырабатывает тестостерон. Некоторые варианты генов были связаны с высоким кровяным давлением, сердечными заболеваниями, болезнью Альцгеймера и раком.
- CYP19A1 – вырабатывает эстроген и влияет на различные процессы в организме, включая производство и распределение жира, плотность костей, женскую фертильность и функцию мозга. Варианты генов были связаны с мигренью, остеопорозом, затвердением артерий, болезнью Альцгеймера и раком, чувствительным к эстрогену.
- CYP21A2 – способствует выработке кортизола и альдостерона, снижая при этом уровень тестостерона. Довольно распространены варианты, снижающие активность фермента. Они вызывают более мужские черты у женщин и более низкую фертильность у обоих полов. Однако эти варианты также были связаны с более низким риском расстройств настроения и стресса.