Семаглутид: Обзор преимуществ и рисков

Что такое семаглутид?

Семаглутид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 или РА ГПП-1. Он имитирует гормон GLP-1, вырабатываемый в кишечнике в ответ на прием пищи.

Одна из функций GLP-1 — побуждать организм вырабатывать больше инсулина, который снижает уровень сахара в крови.

GLP-1 также взаимодействует с частями мозга, которые подавляют аппетит и сигнализируют о чувстве сытости. Вместе с диетой и физическими упражнениями это может привести к значительной потере веса и снижению риска развития рака, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у людей, страдающих ожирением или избыточным весом.

Что вы узнаете: 

• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, также известные как агонисты рецепторов GLP-1, представляют собой тип лекарств, используемых в основном для лечения диабета, но в настоящее время используются для снижения веса.
• Агонисты рецептора GLP-1 имитируют действие гормона глюкагоноподобного пептида 1, который отвечает за стимуляцию высвобождения инсулина после еды. 
• Хотя GLP-1 эффективен для снижения веса,  исследования показывают, что потеря веса в первую очередь происходит за счет потери мышечной, соединительной ткани и костной массы.
• Существуют некоторые проблемы безопасности, связанные с использованием агонистов GLP-1.
• Крайне важно, чтобы эти лекарства использовались в сочетании с программами поддержки образа жизни, которые подчеркивают метаболическое здоровье. 

Если у вас диагностирован сахарный диабет 2 типа, ваш врач, возможно, поговорил с вами об агонистах рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 или подкожных инъекциях GLP-1, которые представляют собой тип лекарств, которые по своему физиологическому действию отличаются от обычных, например Метформин. 

Совсем недавно агонисты GLP-1, такие как Ozempic и Wegovy, начали набирать популярность в сфере здравоохранения из-за их более широкого использования для снижения веса и широкого распространения среди знаменитостей и влиятельных лиц в области здравоохранения. 

В этой статье мы рассмотрим, что такое агонисты GLP-1, как они работают, их использование в качестве средства для снижения веса , что говорят исследования о плюсах и минусах этих лекарств, а также рекомендации по этим лекарствам. 

ЧТО ТАКОЕ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1 ?

Агонисты GLP-1 — это класс препаратов, которые возникли для лечения диабета из-за их способности регулировать уровень сахара в крови.

Хотя Американская диабетическая ассоциация по-прежнему предпочитает метформин в качестве средства первой линии защиты при лечении пациентов с диабетом, агонисты GLP-1 часто назначаются, когда есть реакция на метформин или когда целевой уровень гемоглобина A1C ( hba1c ) не достигается в течение нескольких месяцев после начала лечения с помощью Метформина.

Некоторые примеры препаратов-агонистов GLP-1 включают:

• Семаглутид (торговые марки Оземпик, Вегови, Ребелсас)
• Эксенатид (торговые марки Byetta и Bydureon)
• Дулаглутид (торговая марка Trulicity)
• Лираглутид (торговые марки Виктоза и Саксенда)

Семаглутид и лираглутид в высоких дозах также одобрены FDA в качестве фармакологического лечения ожирения и могут быть полезны в случае сопутствующих заболеваний, таких как сердечная недостаточность и заболевания почек[ 1 ][ 2 ].

КАК РАБОТАЕТ GLP-1?

Агонисты GLP-1 вводятся путем подкожной инъекции и обычно вводятся ежедневно или еженедельно. 

Агонисты GLP-1 действуют, имитируя активность гормона, называемого глюкагоноподобным пептидом 1 (GLP-1). ГПП-1 — это инкретиновый гормон, то есть он секретируется гормон-продуцирующими клетками, расположенными в кишечнике, в ответ на пищу, которую вы едите. Основная роль GLP-1 и других инкретиновых гормонов заключается в стабилизации уровня сахара в крови путем регулирования количества инсулина, выделяемого после еды [ 3 ]. 

В нормальных условиях GLP-1 автоматически секретируется в кишечнике через несколько минут после начала приема пищи. Эта секреция стимулирует высвобождение инсулина, который, в свою очередь, помогает регулировать концентрацию глюкозы в крови. 

В случае преддиабета и диабета 2 типа процесс секреции GLP-1 снижается или полностью притупляется. Таким образом, инсулин не секретируется должным образом, и возникает хаос уровня сахара в крови, вызывающий резистентность к инсулину и уровень hba1c . Однако введение фармакологических доз GLP-1 может помочь возобновить секрецию инсулина и, следовательно, помочь в регулировании уровня сахара в крови [ 4 ]. 

Кроме того, агонисты GLP-1 могут способствовать контролю гликемии, уровня глюкозы и hba1c посредством[ 5 ][ 6 ]:

• Замедление опорожнения желудка (и, следовательно, замедление поступления глюкозы в кровообращение).
• Ингибирование высвобождения гормона глюкагона (гормона, провоцирующего выброс глюкозы в кровь). 
• Снижение апоптоза (гибель клеток) бета-клеток поджелудочной железы , которые отвечают за высвобождение инсулина. 

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА GLP-1

Помимо своей роли в лечении диабета  (благодаря контролю гликемии путем регулирования высвобождения инсулина и контроля уровня сахара в крови), агонисты GLP-1 могут поддерживать факторы риска и сопутствующие заболевания, связанные с диабетом, включая потерю веса, здоровье сердечно-сосудистой системы, неврологическое здоровье и защиту от диабета.

ПОТЕРЯ ВЕСА

В нескольких исследованиях было показано, что агонисты GLP-1, в частности лекарства в форме лираглутида и семаглутида, способствуют снижению веса и снижению индекса массы тела ( ИМТ )[ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ].

По данным клиники Майо, исследования показали, что добавление препаратов семаглутида к изменениям здорового образа жизни может способствовать снижению веса в среднем примерно на 15,3 килограмма по сравнению с 2,6 килограмма по сравнению с исходным уровнем у тех, кто только что изменил образ жизни в одиночку [ 2 ]. 

Помимо влияния стабильного уровня сахара в крови на контроль веса, эти лекарства также способствуют замедлению опорожнения желудка и улучшению чувства сытости. Замедляя процесс пищеварения и помогая обуздать голод, агонисты ГПП-1 могут снизить аппетит и привести к меньшему потреблению калорий каждый день. 

Интересно, что влияние агонистов GLP-1 на чувство сытости и аппетит, по-видимому, не зависит от опорожнения желудка и приема пищи. Следовательно, сам гормон может быть ответственен за снижение аппетита из-за его влияния на сигналы мозга о насыщении [ 11 ]. 

УЛУЧШЕННЫЕ ЛИПИДЫ КРОВИ

Дислипидемия (нарушение регуляции уровня липидов в крови) может привести к различным осложнениям со здоровьем, которые могут увеличить сердечно-сосудистые риски. Многие люди с диабетом имеют дислипидемию в виде повышенного уровня триглицеридов натощак и после еды, низкого уровня холестерина ЛПВП и высокого уровня холестерина ЛПНП [ 12 ]. 

Исследования показывают, что агонисты GLP-1 могут привести к значительному снижению уровня триглицеридов натощак, а также постпрандиального уровня триглицеридов за счет модуляции транспорта и производства холестерина, а также производства липопротеинов в печени [ 13 ]. 

Кроме того, клинические исследования показывают, что эти препараты могут снизить уровень холестерина ЛПНП у людей с высоким уровнем холестерина [ 14 ]. 

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Помимо упомянутого выше воздействия на липиды крови, существует несколько других потенциальных способов, с помощью которых агонисты GLP-1 могут снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и улучшить сердечно-сосудистые исходы.

В исследованиях на животных было показано, что эти препараты улучшают функцию эндотелия, выведение натрия и восстановление после ишемии (потеря кислорода). 

Кроме того, предварительные данные показывают, что агонисты GLP-1 могут помочь снизить маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, который связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [ 15 ]. 

Исследования также показывают, что GLP-1 может уменьшить размер инфаркта в сердце (повреждение, возникающее в результате недостаточного кровоснабжения) и, следовательно, снизить общую смертность от сердечных событий и улучшить сердечно-сосудистые исходы [ 16 ]. 

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ 

У людей с диабетом существует повышенный риск инсульта из-за осложнения гипергликемии. Агонисты GLP-1 продемонстрировали нейропротекторную роль при ишемическом инсульте, особенно благодаря их способности уменьшать повреждение тканей. Кроме того, исследования показывают, что использование агонистов GLP-1 может улучшить неврологические симптомы и прогноз у пациентов с инсультом [ 17 ]. 

Исследования также показывают, что агонисты GLP-1 могут выступать в качестве многообещающей терапии болезни Альцгеймера. В частности, исследования показывают, что агонисты GLP-1 могут снизить уровень деменции у людей с диабетом [ 18 ]. 

БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

Из-за общих факторов риска и осложнений примерно каждый третий взрослый человек с диабетом страдает хронической болезнью почек (ХБП) [ 19 ]. 

Агонисты GLP-1 могут снизить риск диабетической болезни почек (ДБП) за счет снижения уровня глюкозы в крови, артериального давления и массы тела. Кроме того, исследования также показывают, что агонисты GLP-1 могут напрямую влиять на почки, помогая уменьшить окислительный стресс и воспаление, связанные с ДКД, и индуцируя выведение натрия [ 20 ]. 

БЕЗОПАСЕН ЛИ GLP-1?

GLP-1 одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, но, как и большинство фармацевтических препаратов, агонисты GLP-1 имеют некоторые предупреждения и потенциальные побочные эффекты .

РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ GLP-1

Наиболее распространенными побочными эффектами агонистов GLP-1 являются желудочно-кишечные расстройства, включая запор, тошноту, рвоту и диарею. По этой причине людям с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как гастропарез и воспалительные заболевания кишечника, рекомендуется избегать приема этих препаратов из-за их влияния на пищеварение. 

Другие побочные эффекты могут включать:

• Головокружение
• Усталость
• Тахикардия (учащенное сердцебиение)
• Инфекции
• Головные боли
• Диспепсия/боль в животе
• Изжога
• Сыпь/зуд
• Отек глаз, лица, рта, языка или горла

ПОТЕРЯ МЫШЕЧНОЙ МАССЫ

Помимо побочных эффектов, о которых говорит большинство людей, одним из менее обсуждаемых, но важных побочных эффектов агонистов GLP-1 является потеря мышечной массы. Как отметил доктор Питер Аттиа, потеря мышечной массы в некоторой степени ожидается, когда вы худеете, но сохранение как можно большего веса действительно важно не только для долгосрочного здоровья, но и для поддержания потери веса. Доктор Аттиа отмечает: «Почти без исключения каждый пациент, которому мы назначили этот препарат, потерял мышечную массу. И они потеряли его такими темпами, что меня это тревожит».

Исследование, опубликованное в 2021 году под названием STEP 1, было первым исследованием, посвященным использованию семаглутида в лечении ожирения. В этом исследовании 140 пациентов прошли сканирование DEXA до и после вмешательства. Данные показали, что 39% общей потери веса от семаглутида приходится на мышцы [ 21 ]. Другая статья, опубликованная в ходе исследования SUSTAIN 8, продемонстрировала аналогичные результаты: 40% потери веса происходит за счет мышечной массы, несмотря как на более низкие дозы препарата, так и на меньшую общую потерю веса [ 22 ].

НАБОР ВЕСА

На противоположном конце спектра очень часто обсуждаемый побочный эффект агонистов GLP-1 — это резкое увеличение веса, которое происходит после прекращения приема препарата. Посетите любой форум или ветку в социальных сетях по этой теме, и вы увидите тысячи отзывов от людей, которые прекратили принимать препарат и либо набрали большую часть веса обратно, либо в некоторых случаях даже набрали больше веса. 

Хороший взгляд на это можно получить из расширенного исследования STEP 1, обсуждавшегося выше [ 23 ]. В этой статье сообщается, что через год после прекращения инъекций семаглутида участники снова набрали две трети потерянного веса. Еще хуже то, что кардиометаболические улучшения, наблюдаемые во время приема препарата, также вернулись к исходному уровню.

Причина восстановления веса после прекращения приема препарата не только в том, что препарат больше не оказывает своего действия. Как кратко упоминалось выше, потеря мышечной массы тела также является фактором, способствующим этому. Мышцы — наша наиболее метаболически активная ткань, ответственная за сжигание тонны калорий, включая глюкозу. Когда мы теряем мышечную массу, мы теряем способность сжигать калории, и это основная причина, почему так трудно поддерживать потерянный вес во время приема препарата. 

Помимо распространенных побочных эффектов, связанных с составом тела, существует также широкий спектр дополнительных потенциальных побочных эффектов, которые, казалось бы, менее распространены, но все же заслуживают внимания.

ПАНКРЕАТИТ

Хотя сообщения о панкреатите при инъекциях семаглутида встречаются очень редко, поэтому рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если у вас возникнет сильная боль в животе, тошнота или желтуха.

Таким образом, беременным женщинам или лицам, перенесшим или перенесшим панкреатит, следует избегать приема этих препаратов [ 24 ]. 

БОЛЕЗНЬ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Около 2% пациентов, принимавших семаглутид в клинических исследованиях, сообщили о нарушении функции желчного пузыря или камнях в желчном пузыре. Это еще одна причина обратиться за медицинской помощью, если вы испытываете боль в животе, желтуху или стул странного цвета. 

ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК

Хотя некоторые исследования показывают, что агонисты GLP-1 могут принести пользу почкам, были сообщения о повреждении почек. Это, скорее всего, затрагивает людей, у которых уже повреждены почки, и вызвано колебаниями объема жидкости из-за некоторых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, обсуждавшихся ранее. 

РИСК РАКА

Исследования агонистов GLP-1 на животных вызвали обеспокоенность по поводу развития опухолей щитовидной железы. Причина, по которой мы наблюдаем это у грызунов, заключается в том, что щитовидная железа грызунов имеет высокую экспрессию рецепторов GLP-1, стимуляция которых может привести к риску возникновения медуллярных аденом и карцином [ 25 ]. 

Кажется, существуют некоторые разногласия относительно того, экспрессируют ли клетки щитовидной железы человека рецепторы GLP-1 в одинаковой степени. Первоначальные исследования подтвердили положительный результат, но дальнейшее исследование привело к тому, что это исследование было опровергнуто, и был сделан вывод о том, что рецепторы GLP-1 лишь «незначительно» экспрессируются в клетках щитовидной железы человека [ 26 ][ 27 ].

В ходе исследований SUSTAIN было зарегистрировано три случая нежелательных явлений, приведших к злокачественным опухолям щитовидной железы: два случая произошли в группе, получавшей семаглутид, и один — в контрольной группе. Другое исследование, названное программой PIONEER, сообщило о четырех случаях злокачественных новообразований щитовидной железы в группе, получавшей семаглутид, и одном в контрольной группе [ 28 ].

Исследователи в обоих этих исследованиях не смогли определить, были ли агонисты GLP-1 ответственны за развитие опухоли, но эти случаи привели к тому, что на этикетках препаратов GLP-1 были размещены предупреждения и рекомендации против приема этих препаратов лицам с семейный или личный анамнез рака щитовидной железы.

СКОЛЬКО СТОИТ GLP-1?

Агонисты GLP-1 могут различаться по цене в зависимости от того, какой тип вы используете. В некоторых случаях эти лекарства могут стоить значительно дешевле в продаже на сером рынке, но будьте предельно осторожны покупая такие лекарства, никто не гарантирует их качество! Вот краткий обзор стоимости некоторых из самых популярных агонистов GLP-1:

• Оземпик около $900 в месяц 
• Вегови около $1400 в месяц
• Трулисити около $770 в месяц
• Саксенда около $1350 в месяц
• Виктоза около $1100 в месяц

Исследования

1. Burcelin, R., and P. Gourdy. «Harnessing glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for the pharmacological treatment of overweight and obesity.» Obesity Reviews 18.1 (2017): 86-98.
2. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/type-2-diabetes/expert-answers/byetta/faq-20057955
3. Kim, Wook, and Josephine M. Egan. «The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment.» Pharmacological reviews 60.4 (2008): 470-512.
4. Collins, Logan, and Ryan A. Costello. «Glucagon-like peptide-1 receptor agonists.» StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.
5. Gallwitz, Baptist. «GLP-1 agonists and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors.» Diabetes-Perspectives in Drug Therapy (2011): 53-74.
6. Garber, Alan J. «Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a review of their efficacy and tolerability.» Diabetes care 34.Supplement_2 (2011): S279-S284.
7. Bergmann, Natasha Chidekel, et al. «Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review.» Diabetes, Obesity and Metabolism 25.1 (2023): 18-35.
8. Lau, David CW, Rachel L. Batterham, and Carel W. le Roux. «Pharmacological profile of once-weekly injectable semaglutide for chronic weight management.» Expert Review of Clinical Pharmacology 15.3 (2022): 251-268.
9. Mehta, Anurag, Steven P. Marso, and IJ28392927 Neeland. «Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence.» Obesity science & practice 3.1 (2017): 3-14.
10. Lundgren, Julie R., et al. «Healthy weight loss maintenance with exercise, liraglutide, or both combined.» New England Journal of Medicine 384.18 (2021): 1719-1730.
11. Shah, Meera, and Adrian Vella. «Effects of GLP-1 on appetite and weight.» Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 15 (2014): 181-187.
12. Wu, Liya, and Klaus G. Parhofer. «Diabetic dyslipidemia.» Metabolism 63.12 (2014): 1469-1479.
13. J Patel, Vishal, et al. «Effect of GLP-1 based therapies on diabetic dyslipidemia.» Current Diabetes Reviews 10.4 (2014): 238-250.
14. Hasegawa, Yukiko, et al. «Glucagon-like peptide-1 receptor agonists reduced the low-density lipoprotein cholesterol in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus treated with statins.» Journal of clinical lipidology 12.1 (2018): 62-69.
15. Okerson, Theodore, and Robert J. Chilton. «The cardiovascular effects of GLP‐1 receptor agonists.» Cardiovascular therapeutics 30.3 (2012): e146-e155.
16. Zheng, Sean L., et al. «Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.» Jama 319.15 (2018): 1580-1591.
17. Yang, Xiaoyan, et al. «Neuroprotective Mechanisms of Glucagon-Like Peptide-1-Based Therapies in Ischemic Stroke: An Update Based on Preclinical Research.» Frontiers in Neurology 13 (2022): 457.
18. Nørgaard, Caroline Holm, et al. «Treatment with glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double‐blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers.» Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 8.1 (2022): e12268.
19. https://www.cdc.gov/diabetes/managing/diabetes-kidney-disease.html
20. Yu, Ji Hee, et al. «GLP-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: current evidence and future directions.» Kidney Research and Clinical Practice 41.2 (2022): 136.
21. Wilding, John PH, et al. «Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity.» n engl j med (2021).
22. McCrimmon, Rory J., et al. «Effects of once-weekly semaglutide vs once-daily canagliflozin on body composition in type 2 diabetes: a substudy of the SUSTAIN 8 randomised controlled clinical trial.» Diabetologia 63 (2020): 473-485.
23. Wilding, John PH, et al. «Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension.» Diabetes, Obesity and Metabolism 24.8 (2022): 1553-1564.
24. Collins, Logan, and Ryan A. Costello. «Glucagon-like peptide-1 receptor agonists.» StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2022.
25. Gier B, Butler PC, Lai CK, Kirakossian D, DeNicola MM, Yeh MW. Glucagon like peptide-1 receptor expression in the human thyroid gland. J Clin Endocrinology Metab. 2012 Jan;97(1):121-31. doi: 10.1210/jc.2011-2407. Epub 2011 Oct 26. PMID: 22031513; PMCID: PMC3412261.
26. Körner M, Stöckli M, Waser B, Reubi JC. GLP-1 receptor expression in human tumors and human normal tissues: potential for in vivo targeting. J Nucl Med. 2007 May;48(5):736-43. doi: 10.2967/jnumed.106.038679. PMID: 17475961.
27. Waser B, Blank A, Karamitopoulou E, Perren A, Reubi JC. Glucagon-like-peptide-1 receptor expression in normal and diseased human thyroid and pancreas. Mod Pathol. 2015 Mar;28(3):391-402. doi: 10.1038/modpathol.2014.113. Epub 2014 Sep 12. PMID: 25216224.
28. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, Altuntas Y, Lalic NM, Morales Villegas EC, Jeppesen OK, Christiansen E, Hertz CL, Haluzík M; PIONEER 1 Investigators. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019 Sep;42(9):1724-1732. doi: 10.2337/dc19-0749. Epub 2019 Jun 11. PMID: 31186300.