Митохондрии превращают пищу в энергию для организма. Но если они начинают работать со сбоями, свободные радикалы могут наводнить клетку, что может вызвать ряд проблем со здоровьем. Читайте о симптомах митохондриальной дисфункции и связанных с ней заболеваниях.
Митохондриальная дисфункция и связанные с ней заболевания
Резюме: почему митохондрии так важны
Правильно функционирующие митохондрии имеют решающее значение для здоровья, поскольку они являются основным источником энергии для клетки. Однако реактивные окислительные виды, продуцируемые митохондриями, со временем накапливаются, и окислительный стресс приводит к возрастным заболеваниям. Из-за огромной роли митохондрий в клетке дисфункция митохондрий связана с сотнями заболеваний [1, 2, 3].
Кроме того, ряд метаболических нарушений связан с генетическими мутациями либо в митохондриальной, либо в ядерной ДНК. Эти мутации могут передаваться по наследству или возникать случайно [2].
Обратите внимание, что хотя митохондриальная дисфункция наблюдается при этих состояниях или связана с ними, она не обязательно является причиной (или даже причиной). Таким образом, стратегии, направленные на улучшение функции митохондрий, могут помочь или не помочь справиться с этими заболеваниями. Если вы сомневаетесь, ваш врач может помочь вам понять роль митохондрий в вашем здоровье.
Митохондрии производят энергию и удаляют старые, поврежденные клетки. Но поскольку митохондрии используют кислород, их дисфункция может привести к накоплению клеточных отходов и свободных радикалов.
1) Исследования рака
Раковым клеткам требуются митохондрии для обеспечения роста опухолей. Раковые клетки, как правило, имеют увеличенное количество митохондрий, обеспечивающих эту энергию. Митохондриальное увеличение опосредуется независимо различными факторами транскрипции или белками, которые инициируют продукцию специфических генов [1].
С другой стороны, раковые клетки увеличивают оборот митохондрий, накопивших свободные радикалы. Окислительный стресс увеличивается в раковых клетках, что повреждает окружающие ткани [4].
Одним из отличительных признаков рака является способность клетки избегать запрограммированной клеточной гибели (апоптоза). В норме митохондрии здоровых клеток запускали бы этот процесс, если клетка реплицировалась слишком часто или слишком быстро. Однако в раковых клетках запрограммированной гибели клеток удается избежать за счет усиления разрушения митохондрий, накопивших свободные радикалы. Они также включают антиоксидантные пути, чтобы окислительный стресс не вызывал гибель клеток [4, 1].
Митохондрии раковых клеток имеют более низкие уровни белков, способствующих гибели клеток (BAX /BAK), и/или более высокие уровни белков, предотвращающих гибель клеток (BCL-2 /BCL-XL) [4, 1].
Сеть митохондрий в раковых клетках также отличается. Раковые клетки имеют более фрагментированные митохондрии (за счет увеличения митохондриального деления и уменьшения слияния) [4].
Раковые клетки также по-разному производят энергию посредством процесса, известного как эффект Варбурга. Производство энергии в основном осуществляется без кислорода (анаэробно), посредством гликолиза. Это может быть вызвано отключением митохондриальной функции во избежание апоптоза [4, 1].
Аэробное дыхание через цикл Кребса и окислительное фосфорилирование все еще происходят в раковых клетках, но в меньшей степени.
Ученые считают, что митохондриальная дисфункция может играть роль в возникновении рака, но это недостаточно доказано.
2) Нейродегенеративные заболевания
Митохондриальная дисфункция является основной причиной возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, БАС и болезнь Паркинсона. Накопление свободных радикалов с возрастом приводит к повреждению ДНК и белков. Митохондрии накапливают дефектные белки, которые вызывают потерю выработки энергии и, в конечном счете, гибель клеток [3].
Было замечено, что митохондрии ведут себя по-разному (будут дисфункциональными) при определенных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Болезнь Альцгеймера
- Бета-амилоидные белки накапливаются вокруг внешней митохондриальной мембраны.
- Это накопление снижает выработку АТФ, увеличивает окислительный стресс и в конечном итоге вызывает гибель клеток.
- Бета-амилоид увеличивает продукцию митохондриального белка.
- Митохондриальные ферменты имеют пониженную активность, что приводит к снижению уровня АТФ.
- Митохондрии претерпевают структурные изменения внутри клетки. Вместо того, чтобы существовать в длинных трубках (митохондриальное слияние), митохондрии фрагментируются на маленькие кусочки внутри клетки (деление). Это усугубляет общую дисфункцию клеток головного мозга, наблюдаемую у пациентов с болезнью Альцгеймера [3].
Болезнь Паркинсона
- Отличительной чертой болезни Паркинсона является накопление белка альфа-синуклеина, что приводит к гибели клеток и потере нейронов.
- У пациентов с болезнью Паркинсона этот белок накапливается в митохондриях, что приводит к усилению окислительного стресса и снижению выработки энергии.
- Белок паркин (убиквитинлигаза Е3) и белок PINK1 отвечают за маркировку поврежденных митохондрий для разрушения. У пациентов с болезнью Паркинсона низкий уровень этих белков.
- Поврежденные, малофункционирующие митохондрии не деградируют и остаются в клетке.
- Альфа-синуклеин продолжает накапливаться, что приводит к нейродегенерации [5].
Митохондриальная дисфункция связана с изменениями головного мозга, характерными для болезней Альцгеймера и Паркинсона.
3) Диабет
Неправильная функция митохондрий наблюдалась у пациентов с диабетом как 1-го, так и 2-го типа. Помимо недостатка глюкозы для дыхания, сеть и форма митохондрий в клетках больных диабетом могут быть аномальными [6, 1].
У больных диабетом митохондрии разбиты на мелкие фрагментированные сети (повышенное деление, пониженное слияние) по всей клетке. Это наблюдалось при диабете как 1-го, так и 2-го типа [6].
Диабет 2 типа характеризуется резистентностью клеток к инсулину, что снижает количество глюкозы, доступной для дыхания. Это снижает выработку АТФ и, следовательно, энергию, доступную клетке [6].
Неизвестно, является ли митохондриальная дисфункция причиной резистентности к инсулину или ее симптомом. Некоторые исследователи предположили, что митохондриальная дисфункция может быть причиной резистентности к инсулину, а не симптомом [6].
У пациентов с диабетом 2 типа снижен уровень митохондриальных белков, отвечающих за выработку энергии [6, 1].
Диабет 2 типа может быть отмечен плохой функцией митохондрий, но для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.
4) Сердечная недостаточность
Клетки сердца в значительной степени зависят от митохондрий, обеспечивающих работу сердца. Митохондриальная дисфункция связана с сердечной недостаточностью из-за накопления окислительного стресса [1].
У пациентов с сердечной недостаточностью активность митохондрий снижена. Митохондрии имеют более низкую активность в электрон-транспортных цепях. Это вызвано потерей снабжения митохондрий кислородом [1].
Поскольку поступление кислорода уменьшается, электроны в электрон-транспортной цепи не могут быть подхвачены кислородом. Это приводит к накоплению электронов, которые производят свободные радикалы [1].
5) Синдром хронической усталости
Синдром хронической усталости, широко известный как СХУ, представляет собой противоречивое и пожизненное расстройство, характеризующееся длительными (более 6 месяцев) симптомами сильной усталости, которые могут снизить способность человека выполнять повседневные функции более чем на 50%. Пациенты с СХУ страдают от множества других симптомов, включая [7]:
- Беспокойство
- Депрессия
- Головные боли
- Мышечная боль
- Когнитивная дисфункция
Хотя когда-то это считалось болезнью разума, все больше данных указывает на митохондриальную дисфункцию как на одну из ведущих возможных причин этого расстройства [8].
Многочисленные клинические испытания были проведены и дали смешанные результаты. По мнению некоторых исследователей, СХУ может быть связан с одной или несколькими из следующих митохондриальных аномалий [9]:
- Меньшая митохондриальная форма и количество
- Снижение уровня L-карнитина, ALCAR, убихинона или CoQ10
- Снижение активности белка в цепи переноса электронов (окислительное фосфорилирование)
- Снижение производства АТФ
Ряд исследований показал, что не было никаких существенных различий в митохондриальной структуре или функции здоровых и нормальных пациентов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять причину этого состояния, роль митохондриальной дисфункции и способы эффективного лечения пациентов.
Связь между митохондриальной дисфункцией и синдромом хронической усталости была предложена, но так и не подтверждена.
6) Генетические расстройства
Генетические мутации в митохондриальных генах могут привести к митохондриальной дисфункции посредством одного или более из 5 различных механизмов [2]:
- Неспособность использовать другие молекулы (субстраты) для производства энергии
- Неправильный цикл Кребса
- Дефектное производство энергии через цепь переноса электронов (окислительное фосфорилирование)
- Дефектный транспорт молекул в митохондрии и из митохондрий
- Дефектные белки в цепи переноса электронов
Эти дефекты могут быть вызваны мутациями в митохондриальной и/или ядерной ДНК. Кроме того, дефекты могут возникать, когда митохондриальная ДНК не может связываться с ядерной ДНК [2].
Некоторые метаболические заболевания, вызванные мутациями митохондриальной и/или ядерной ДНК, включают [2, 1]:
- Синдром истощения мтДНК (МДС): МДС относится к группе заболеваний, любое из которых связано с дисфункцией митохондриальной ДНК. Это может привести к различным аномалиям развития, мышц и головного мозга. Многие известные митохондриальные заболевания являются результатом МДС.
- Митохондриальная миопатия: митохондриальное заболевание, которое вызывает проблемы с мышцами, такие как слабость, непереносимость физических упражнений, затрудненное дыхание или проблемы со зрением.
- Митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS): митохондриальное заболевание, поражающее мозг и мышцы по всему телу. Инсультоподобные эпизоды и накопление молочной кислоты приводят к слабоумию, рвоте, сильной боли и мышечной слабости.
- Дефицит CoQ10: дефицит кофермента Q10, белка, который является частью цепи переноса электронов.
- Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE): редкое митохондриальное заболевание, которое в первую очередь поражает мозг и пищеварительную систему. Мышцы и нервы пищеварительной системы не проталкивают пищу должным образом через систему.
- Митохондриальный диабет: называется диабетом и глухотой по материнской линии (MIDD), подтипом диабета, вызванным единственной мутацией в митохондриальной ДНК (в положении 3243). Заболевание приводит к потере слуха и диабету, подобному типу 1.
- Мутации POLG: ген, кодирующий гамма-субъединицу ДНК-полимеразы, активную (каталитическую) часть митохондриального белка, отвечающую за синтез ДНК. Мутации в этом гене приводят к нарушению продукции митохондриальных белков и многим митохондриальным заболеваниям.
Различные мутации в митохондриальных генах могут приводить к митохондриальной дисфункции и целому ряду метаболических заболеваний.
Эффект митохондриального узкого места
Наличие мутаций в митохондриальной ДНК не обязательно означает, что вы будете передавать заболевание. По мнению некоторых исследователей, доля клеток, несущих мутированные митохондрии, может быть значительно выше, чем клеток, несущих здоровые митохондрии, чтобы заболевание проявляло симптомы [10].
Во время производства женской яйцеклетки (ооцита) каждая яйцеклетка будет нести случайный набор копий митохондриальной ДНК. Некоторые из копий могут нести мутации, тогда как некоторые могут быть совершенно нормальными. По мере того как яйцеклетка созревает и готовится к оплодотворению, многие митохондрии реплицируются случайным образом. Это может снизить вероятность наследования мутантных митохондрий [10].
Это явление означает, что если мать несет сильно мутантные митохондрии, ее потомство не обязательно будет нести этот признак [10].
Если достаточное количество клеток несет мутантную митохондриальную ДНК — например, более 50% клеток в организме — вполне вероятно, что у ребенка будет ассоциированное заболевание.
Предотвращение наследования дисфункциональной митохондриальной ДНК (мтДНК)
Новые технологии могут предотвратить передачу мутировавшей митохондриальной ДНК от матери к потомству. Новый метод, называемый экстракорпоральным оплодотворением от 3 родителей, состоит в замене ядерной ДНК матери на ядерную ДНК донорской женской яйцеклетки со здоровой митохондриальной ДНК. Следовательно, донорская яйцеклетка несет генетическую информацию от матери, но в ней отсутствует мутировавшая митохондриальная ДНК, которую она также несет.
Затем с помощью экстракорпорального оплодотворения яйцеклетка искусственно осеменяется спермой отца. Затем оплодотворенная яйцеклетка повторно вводится в матку матери, где она может прикрепиться к матке [11].
Потомство будет иметь все физические характеристики своих биологических родителей, потому что ядерная ДНК не изменится. Единственное отличие состоит в том, что у этого ребенка будет правильная митохондриальная функция, в отличие от матери, которая является носителем мутировавших копий митохондриальной ДНК [11].
Возможные признаки и симптомы митохондриальной дисфункции
Некоторые исследователи выявили возможные признаки того, что митохондрии не функционируют должным образом. Это включает:
- Чувство чрезмерной усталости [12]
- Неспособность заниматься спортом в течение длительного периода времени [13]
- Одышка, особенно во время физических упражнений [14, 15]
- Плохой рост костей и здоровье [16]
- Трудности с контролем движений, баланса и координации (атаксия) [17]
- Трудности при ходьбе или разговоре [18]
- Мышечная слабость и боль [19]
- Заболевание сердечной мышцы (кардиомиопатия) [20]
- Проблемы с кишечником и пищеварением [21]
- Заболевания печени и почек [22]
- Опущенные веки, потеря зрения и другие проблемы с глазами [23]
- Диабет и другие гормональные нарушения [6, 24]
- Плохой слух [25]
- Мигрень, инсульты и судороги [26, 27]
- Трудности с запоминанием вещей [27]
- Задержка развития [28]
- Аутизм [29]
- Рецидивирующие инфекции [30, 31]
Обратите внимание, что эти симптомы могут иметь множество причин, помимо митохондриальной дисфункции. На самом деле, они, скорее всего, связаны с другой диагностируемой и излечимой проблемой со здоровьем, которую ваш врач может определить и решить.
Если вы в настоящее время страдаете от подобных симптомов, и они в настоящее время не лечатся, мы настоятельно рекомендуем поговорить с врачом, чтобы определить наилучший план лечения или управления вашим здоровьем.
Митохондрии производят энергию (АТФ), перерабатывают части клеток, которые можно использовать повторно, и удаляют старые и поврежденные клетки, которые не подлежат восстановлению.
Но поскольку митохондрии используют кислород, избыток их побочных продуктов может вызвать окислительный стресс. Когда митохондрии разрушаются, свободные радикалы и клеточные отходы могут наводнить клетки и причинить вред.
Мутации в митохондриальных генах могут привести к митохондриальной дисфункции и целому ряду метаболических заболеваний. Митохондриальная дисфункция также связана с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, и хроническими заболеваниями, такими как диабет и сердечная недостаточность.
Симптомы митохондриальной дисфункции могут сильно различаться от человека к человеку и могут включать, среди прочего, усталость, одышку, проблемы с координацией и неврологические проблемы.
