Дигекса: история и наука о нейрогенном чудо-лекарстве

Если вы потратили сколько-нибудь приличное количество времени на изучение самых экстремальных знаний о ноотропах, то вы, вероятно, натыкались на описания дигексы, легендарного лекарства от болезни Альцгеймера, которое якобы “в 10 000 000 раз сильнее BDNF для образования новых синапсов”.

В прошлом дигексу было очень трудно найти, и даже сейчас она далека от того, чтобы быть доступной на рынке ноотропов, не говоря уже про Россию. Но небольшие группы энтузиастов продолжают сохранять доступ к таким редким соединениям, как дигекса или исриб.

Все же несмотря на какую-то доступность и достаточное время с момента открытия дигексы, информации по ней по-прежнему очень мало. К счастью, благодаря тем же энтузиастам, мы уже имеем какое-то представление о истории и некоторых механизмах дигексы, как и легендарные отчеты об опыте и научные исследования, подтверждающие ее эффективность.

История дигексы

Идея дигексы возникла под влиянием случайности и обстоятельств. В начале 90-х лаборатория Джозефа В. Хардинга была в основном сосредоточена на церебральном контроле сосудистой функции, на которую сильно влияет нейропептид ангиотензин. Первоначально работа лаборатории включала блокаторы ангиотензина, в частности ингибиторы АПФ, в качестве нового средства профилактики рака путем снижения уровня простагландинов. [R]

Но в их тестах была аномалия: специфическая последовательность ангиотензина, в частности ангиотензина IV (Valy-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), не оказывала гипертензивного эффекта в отличие от своего предшественника, ангиотензина II. Интерес Хардинга к этому соединению еще больше усилился, когда в статье коллеги об ангиостатине, который по сути является противоположным гормону ангиотензина, в его структуру была включена пептидная последовательность ангиотензина IV. При тестировании на сайты связывания, Ang-IV был обнаружен в значительной степени в гиппокампе, что позволяет предположить, что он имеет потенциальную связь с формированием памяти.

При получении финансирования от фармацевтического гиганта Eli Lily & Co. (той же компании, которая ответственна за Сиалис, Прозак и Цимбалту) Хардинг смог синтезировать неограниченное количество аналогов ангиотензина IV для своей работы. Тогда, большая фарма, дала огромный импульс охоте за дигексой.

Трехмерная структура дигексы с помеченными аминокислотами и модификациями для повышения липофильности и устойчивости
Трехмерная структура дигексы с помеченными аминокислотами и модификациями для повышения липофильности и устойчивости.

Работа с аналогами Ang-IV была не чем иным, как чудом: в каждой модели снижения когнитивных функций аналоги Ang-IV, разработанные Хардингом, были способны полностью обратить вспять ухудшение при внутрибрюшинном введении.

Подумайте только, эти работы даже включали в себя восстановление повреждений от инъекций каиновой кислоты в мозг, которые разрушили до 60% нейронов головного мозга! [R]

Тем не менее, несмотря на эти замечательные результаты, ни один из протестированных аналогов тогда не смог преодолеть гематоэнцефалический барьер, а их период полураспада в мозге длился не более нескольких минут: ни один из этих кандидатов не мог пройти проверку в качестве фармацевтического препарата.

К сожалению, до того, как был найден более функциональный аналог, Эли Лили были вынуждены прекратить финансирование: компания погрузилась в финансовый кризис, когда попала под шквал судебных исков из-за умалчивания информации для пациентов о возможных дефектах у новорожденных от Прозака. Напряжение и разочарование были настолько велики, что вице-президент компании фактически ушел в отставку, и счастливым побочным результатом отставки стало возвращение интеллектуальной собственности Хардинга. Однако значительное сокращение средств остановило прогресс в разработке аналогов Ang-IV.

В начале 2000-х годов работа началась заново. Хардинг и его коллеги начали искать точные пептиды, необходимые для познавательных свойств особенно многообещающего аналога Nle-ангиотензина-IV, и пришли к трипептидной последовательности Nle-Tyr-Ile. Затем эта последовательность была модифицирована для повышения ее стабильности и липофильности. Этот прогресс привлек внимание ADDF и WSU, которые с тех пор и финансируют проект. В конце концов, появился один конкретный модифицированный аналог MM-201, позже известный как Дигекса (Dihexa), он отличался от остальных аналогов, даже тем, что повышал общую производительность у мышей с нарушениями по сравнению с контрольными мышами без нарушений.
Представьте себе такую картину, когда подопытный с нарушениями становится более работоспособен, чем здоровый подопытный!

Нейроны гиппокампа грызунов обрабатывали в течение 5 дней in vitro A) водой B) дигекса C) Nle1-Ang-IV
Нейроны гиппокампа грызунов обрабатывали в течение 5 дней in vitro A) водой B) дигекса C) Nle1-Ang-IV. На изображениях показаны репрезентативные дендритные деревья из каждого образца со светящимися точками, обозначающими синапсы. D) и E) показывают количество дендритных шипиков на 50 мкм дендрита после 5 дней стимуляции и 30 минут стимуляции растворами соответственно. [R]

Как такое невероятное происходит на химическом уровне? Какие чудеса дигекса творит в организме? Детали настолько сложны и интересны, насколько можно себе представить и показывают дигексу как очень мощный препарат, который также может быть очень опасным.

Димеризация: новый механизм действия

Основным термином для понимания механизма действия (МОА) дигексы является димеризация, происходящая от di-, или “два”, и -mer, или “часть”. Недавние научные исследования показали, что многие факторы роста на самом деле состоят из двух частей, которые остаются разделенными в клетке, пока особые условия не потребуют их активации, после чего они будут димеризоваться в комплекс из двух частей, который затем может вызвать сигнальный каскад, приводящий к росту, выживанию и регенерации клеток-мишеней фактора. Дигекса работает с фактором роста гепатоцитов (HGF), который был обнаружен в повышенных концентрациях в коре головного мозга на ранних стадиях нейродегенеративного заболевания, что позволяет предположить, что он высвобождается мозгом в попытке облегчить восстановление после повреждения.

Димеризация фактора роста гепатоцитов включает связанный с мембраной фермент c-MET, тирозинкиназу, которая участвует в экспрессии определенных генов, управляя белками, которые связываются с нитями ДНК, предотвращая или позволяя другим ферментам “считывать” гены и производить соответствующие белки из этого кода (это основа для изменений в “экспрессии генов”).

Именно здесь становится очевидным колоссальный потенциал этого препарата: современное понимание того, что димеризованная форма факторов роста является активированной формой, дигекса одновременно повышает активность HGF и ускоряет димеризацию. Это говорит о том, что аллостерическая модуляция HGF на самом деле продуцирует активный мономерный комплекс, теоретически удваивая способность доступных факторов стимулировать сигнальные каскады и оказывать изменения на развитие клеток. Вот изменение эффекта, показанное как уравнение:

Нормальная функция HGF/c-MET: (HGF + HGF) + (c-MET) = активация

Функция HGF/c-MET с Dihexa: (HGF + Dihexa) + (c-MET) = активация

Простым языком: для аналогии представьте, что нормальная активность димеризованного фактора роста похожа на набор текста: вы должны использовать обе руки, чтобы делать это правильно. Аллостерически связываясь с HGF, дигекса делает так, что вам нужна только одна рука, чтобы выполнять двуручную работу, освобождая другую руку для выполнения другой двуручной работы.

Обзор пути c-MET. Обратите внимание на димеризованный комплекс c-MET, выступающий из клеточной мембраны
Обзор пути c-MET. Обратите внимание на димеризованный комплекс c-MET, выступающий из клеточной мембраны. [R]

До дигексы не было лекарств, направленных на управление димеризацией факторов роста для восстановления когнитивных функций. Фактически, большинство современных работ по димеризации сосредоточены на ее замедление. Здесь возникают некоторые очень реальные опасения относительно использования дигексы у здоровых людей: современные работы, на которые я ссылаюсь, — это противораковые исследования. Как бы ни помогали эти факторы роста, повышающие производительность для нейропластичности и долговременного усиления, они дают такую же поддержку любым скрытым опухолям, развивающимся в организме. Комплекс HGF/c-MET на самом деле является основной мишенью для подавления в противораковых исследованиях.

Из-за этого предполагаемого риска развития рака можно сравнить использование дигексы с использованием ядерной энергии: редкая, но невероятная сила сочетается с редкими, но невероятными рисками

Исходя из исследований, комплекс HGF/c-MET выходит далеко за рамки только нейрогенеза: рецепторы c-MET экспрессируются на эндотелиальных клетках многих основных органов, включая печень, почки, скелетные мышцы, костный мозг, поджелудочную железу и простату. Возможно, дигексу можно использовать для ускорения заживления ран, улучшения кровообращения и, возможно, даже для усиления анаболического развития и предотвращения мышечной атрофии из-за истощающих болезней. Она также может способствовать выздоровлению от диабетической невропатии и циркулярной дисфункции, цирроза печени, других видов повреждений органов, анемии и, возможно, даже от метаболических и митохондриальных нарушений.

Так почему же такой замечательный препарат так мало изучен и недостаточно разработан? Ответ классический и до безобразия прост — деньги: без поддержки таких богатых корпораций, как Эли Лили, Пфайзер или другие, нет сценария, при котором дигекса получит одобрение. Регистрация и внедрение такого сложного лекарства это процесс, который может легко стоить сотни миллионов, если не миллиарды долларов. NIH, одна из основных организаций, предоставляющих исследовательские гранты на лечение болезни Альцгеймера, заботится только о том, чтобы работать с бета-амилоидом для лечения болезни. Другие способы лечения их не интересуют.

Вторая причина заключается в том, что абсолютная новизна препарата означает, что он даже не находится в поле зрения большинства организаций. В научных исследованиях быть успешным и уникальным — это такое же благословение, как и проклятие, потому что исследователи предпочитают опираться на устоявшиеся базы знаний. За исключением некоторых противораковых препаратов, дигекса является одним из единственных химических веществ, изучаемых при болезни Альцгеймера, который модулирует HGF, механизм действия, о котором большинство врачей ничего не знают.

Фармакология дигексы у животных хорошо документирована: in vitro синаптогенез начинается при T +30 минут, достигает максимума при +48 часов [R]. Общий период полураспада препарата в настоящее время составляет примерно неделю: дольше, чем у любого другого нейрогенного соединения. В то время как основным наблюдаемым эффектом является синаптогенез, в моделях нарушений препарат также восстанавливал выработку тирозингидроксилазы (фермент, необходимый для производства катехоламинов, таких как дофамин и норадреналин) в черной субстанции (одна из самых больших концентраций дофаминергических нейронов в головном мозге).

Опыт с дигексой

Если оставить в стороне обсуждение истории, механизмы действия, фармакокинетики и прочие неясности, остается один вопрос: “Что она делает, когда ее принимает здоровый человек?” Как и в случае со многими ноотропными веществами, ответ на этот вопрос в значительной степени зависит от существующей нейрохимической среды (включая другие лекарства в организме), способа введения и генетической предрасположенности. В отсутствие неврологического нарушения, все эти факторы оказывают серьезное влияние на то, повлияет ли такое вещество на развитие вообще.

Официальное тестирование дигексы на людях находится на завершающей стадии и результаты уже в конце этого года будут опубликованы. Но уже предприимчивые экспериментаторы сообщают о множестве преимуществ, от повышенной умственной выносливости до улучшенной артикуляции. Пользователи сообщают об увеличении творческого мышления, социальной интуиции и навыков решения проблем. Также есть немало тех, кто вообще ничего не почувствовал.

Автор лично экспериментировал чистым порошком дигексы фасованным в капсулы, покупалось все от бренда remind, они пока единственные кто привез такую экзотику на российский рынок. Опыт был преобразующим во многих отношениях, о нем будет рассказано в отзыве ниже. Что действительно отличало препарат от других нейрогенных веществ и ноотропов в личном опыте автора, так это то, насколько хорошо он ускорял решение зависших проблем и конфликтов. 

Отзыв:

Принимать дигексу начинал по схеме — 1 капсула (5мг) в неделю, спустя три недели попробовал принимать по 2 капсулы в неделю и пришел к выводу, что вернусь обратно к одной или даже половине (см. побочки).

Из плюсов:

Мотивация заниматься тем, что раньше постоянно откладывал, в итоге с утра и до вечера веду сразу несколько проектов, что стало возможно благодаря улучшению в многозадачности, то есть в голове намного легче удерживаю все детали и переменные и не использую записки и прочие напоминалки. С другой стороны этот масштаб мышления тебя закрывает, меньше тянет общаться и хочется больше работать. Словно ты начал расставлять приоритеты, что для тебя важнее, работа с пользой для себя или пустая болтовня и несколько бесполезных посиделок в баре. Общению, если оно необходимо, это не мешает. Социальной тревожности нет, скорее наоборот, ее меньше.

Появилось чуть больше креатива, но это не сравнить с тем же анирацетамом, хотя артикуляция и словарный запас в текущем моменте значительно обогатился. Тут я думаю так, что если дигекса увеличивает синаптогенность, то чем больше я впитываю определенную информацию, тем чаще я начинаю её использовать в повседневной деятельности. А с дигексой интеграция этой информации становится на порядки быстрее, буквально как губка впитал и использовал.

Почти не бывает умственной усталости, если раньше после часа чтения текстов и переводов голова была как ватой набита, то сейчас такого нет, только усталость и тяжесть в голове к вечеру после 10-12 часов тяжелой аналитической работы или изучения чего-либо. Когда-то я от такой деятельности выгорел за месяц, сейчас учитываю это и делаю постоянные перерывы с прогулками и полной сменой интересов и окружения.

Очень быстрое физ. восстановление, причем этот эффект почти у всех знакомых, кто тоже принимает дигексу. Эффект можно сравнить с пептидами для спорта или сармами, по типу миостатина или ибутаморена. Сам при этом без активной физической нагрузки прибавил кило чистой мышечной массы за месяц, немного убавив процент жира.

Ну и самое главное, как понять, что дигекса включилась: это очень яркие сны и меньше ночных пробуждений. Этот эффект почувствовали все, кого я опрашивал.

Любопытное наблюдение: я стал активно использовать два ноотбука сразу (один на винде, другой мак), оба с разными браузерами и под сотню разных вкладок на каждом. Использую постоянно, помню какие рабочие процессы на каждом пересаживаясь с одного на другой и вот этот момент приносит в некоторой степени умственное переключение. Это что-то противоположное с концентрацией на истощение, мне периодически приходится переключаться между рабочими пространствами которые никак не связаны между собой, кроме общего диска.

За первый месяц ушло 5 капсул, впервые я принял одну перед сном и в ту же ночь были очень яркие сны. На следующий день всё было очень ярким, каким-то новым, ещё на озеро ходил гулять и удивлялся деталям вокруг. В остальных аспектах действие дигексы были по нарастающей за несколько дней и потом «плато», которое держалось к концу недели. Но когда пропустил пару дней для следующей капсулы, а это был 9й день, я уже ощутимо чувствовал себя раздражительным и вялым. Считаю это не побочкой дигексы, а последствием заданного себе темпа повседневности, который начинаешь физически ощущать без действия дигексы.

Немного о возможных побочках: при использовании двух капсул (10мг) был очень рассеянным, появляются симптомы сдвг и зависания в мыслях. Не могу не предупредить и о том, что дигекса имеет риск промоутирования (усиления роста существующей) онкологии и усиления пигментации кожи, на курсе лучше не сидите долго на солнце.

В дополнение к дигексе: часто слышал, как рекомендуют ноотроп PRL-8-53 для лучшего качества запоминания, я добавлял alpha-gpc. Думаю не будет лишним принимать антиоксиданты и общеукрепляющие добавки.

Конечно, это всего лишь неофициальное наблюдение, в котором не учитывалось множество смешивающих факторов.

Несмотря на весь потенциал, плохое финансирование и отсутствие интереса со стороны большей части научного сообщества означают, что химическому веществу предстоит пройти долгий путь до полноценных испытаний на людях, не говоря уже о том, чтобы стать фармацевтическим препаратом, одобренным FDA.

А если рассмотрение системы HGF/c-MET как фактор для роста опухоли сохранится, дигексу ждет забвение или как крайний способ для решения самых тяжелых случаев снижения когнитивных функций и физических истощений. Тем не менее, для тех немногих решительных экспериментаторов готовых пойти на все, чтобы преодолеть свои ограничения, дигекса имеет большие перспективы несмотря на ее труднодоступность и дороговизну.


Рубрики


Свежие записи