Если вы потратили сколько-нибудь приличное количество времени на изучение самых экстремальных знаний о ноотропах, то вы, вероятно, натыкались на описания дигексы, легендарного лекарства от болезни Альцгеймера, которое якобы “в 10 000 000 раз сильнее BDNF для образования новых синапсов”.
В прошлом дигексу было очень трудно найти, и даже сейчас она далека от того, чтобы быть доступной на рынке ноотропов, не говоря уже про Россию. Но небольшие группы энтузиастов продолжают сохранять доступ к таким редким соединениям, как дигекса или исриб. Подробные отзывы читайте в конце статьи.
Все же несмотря на какую-то доступность и достаточное время с момента открытия дигексы, информации по ней по-прежнему очень мало. К счастью, благодаря тем же энтузиастам, мы уже имеем какое-то представление о истории и некоторых механизмах дигексы, как и легендарные отчеты об опыте и научные исследования, подтверждающие ее эффективность.
История дигексы
Идея дигексы возникла под влиянием случайности и обстоятельств. В начале 90-х лаборатория Джозефа В. Хардинга была в основном сосредоточена на церебральном контроле сосудистой функции, на которую сильно влияет нейропептид ангиотензин. Первоначально работа лаборатории включала блокаторы ангиотензина, в частности ингибиторы АПФ, в качестве нового средства профилактики рака путем снижения уровня простагландинов. [R]
Но в их тестах была аномалия: специфическая последовательность ангиотензина, в частности ангиотензина IV (Valy-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), не оказывала гипертензивного эффекта в отличие от своего предшественника, ангиотензина II. Интерес Хардинга к этому соединению еще больше усилился, когда в статье коллеги об ангиостатине, который по сути является противоположным гормону ангиотензина, в его структуру была включена пептидная последовательность ангиотензина IV. При тестировании на сайты связывания, Ang-IV был обнаружен в значительной степени в гиппокампе, что позволяет предположить, что он имеет потенциальную связь с формированием памяти.
При получении финансирования от фармацевтического гиганта Eli Lily & Co. (той же компании, которая ответственна за Сиалис, Прозак и Цимбалту) Хардинг смог синтезировать неограниченное количество аналогов ангиотензина IV для своей работы. Тогда, большая фарма, дала огромный импульс охоте за дигексой.
Работа с аналогами Ang-IV была не чем иным, как чудом: в каждой модели снижения когнитивных функций аналоги Ang-IV, разработанные Хардингом, были способны полностью обратить вспять ухудшение при внутрибрюшинном введении.
Подумайте только, эти работы даже включали в себя восстановление повреждений от инъекций каиновой кислоты в мозг, которые разрушили до 60% нейронов головного мозга! [R]
Тем не менее, несмотря на эти замечательные результаты, ни один из протестированных аналогов тогда не смог преодолеть гематоэнцефалический барьер, а их период полураспада в мозге длился не более нескольких минут: ни один из этих кандидатов не мог пройти проверку в качестве фармацевтического препарата.
К сожалению, до того, как был найден более функциональный аналог, Эли Лили были вынуждены прекратить финансирование: компания погрузилась в финансовый кризис, когда попала под шквал судебных исков из-за умалчивания информации для пациентов о возможных дефектах у новорожденных от Прозака. Напряжение и разочарование были настолько велики, что вице-президент компании фактически ушел в отставку, и счастливым побочным результатом отставки стало возвращение интеллектуальной собственности Хардинга. Однако значительное сокращение средств остановило прогресс в разработке аналогов Ang-IV.
В начале 2000-х годов работа началась заново. Хардинг и его коллеги начали искать точные пептиды, необходимые для познавательных свойств особенно многообещающего аналога Nle-ангиотензина-IV, и пришли к трипептидной последовательности Nle-Tyr-Ile. Затем эта последовательность была модифицирована для повышения ее стабильности и липофильности. Этот прогресс привлек внимание ADDF и WSU, которые с тех пор и финансируют проект. В конце концов, появился один конкретный модифицированный аналог MM-201, позже известный как Дигекса (Dihexa), он отличался от остальных аналогов, даже тем, что повышал общую производительность у мышей с нарушениями по сравнению с контрольными мышами без нарушений.
Представьте себе такую картину, когда подопытный с нарушениями становится более работоспособен, чем здоровый подопытный!
Как такое невероятное происходит на химическом уровне? Какие чудеса дигекса творит в организме? Детали настолько сложны и интересны, насколько можно себе представить и показывают дигексу как очень мощный препарат, который также может быть очень опасным.
Димеризация: новый механизм действия
Основным термином для понимания механизма действия (МОА) дигексы является димеризация, происходящая от di-, или “два”, и -mer, или “часть”. Недавние научные исследования показали, что многие факторы роста на самом деле состоят из двух частей, которые остаются разделенными в клетке, пока особые условия не потребуют их активации, после чего они будут димеризоваться в комплекс из двух частей, который затем может вызвать сигнальный каскад, приводящий к росту, выживанию и регенерации клеток-мишеней фактора. Дигекса работает с фактором роста гепатоцитов (HGF), который был обнаружен в повышенных концентрациях в коре головного мозга на ранних стадиях нейродегенеративного заболевания, что позволяет предположить, что он высвобождается мозгом в попытке облегчить восстановление после повреждения.
Димеризация фактора роста гепатоцитов включает связанный с мембраной фермент c-MET, тирозинкиназу, которая участвует в экспрессии определенных генов, управляя белками, которые связываются с нитями ДНК, предотвращая или позволяя другим ферментам “считывать” гены и производить соответствующие белки из этого кода (это основа для изменений в “экспрессии генов”).
Именно здесь становится очевидным колоссальный потенциал этого препарата: современное понимание того, что димеризованная форма факторов роста является активированной формой, дигекса одновременно повышает активность HGF и ускоряет димеризацию. Это говорит о том, что аллостерическая модуляция HGF на самом деле продуцирует активный мономерный комплекс, теоретически удваивая способность доступных факторов стимулировать сигнальные каскады и оказывать изменения на развитие клеток. Вот изменение эффекта, показанное как уравнение:
Нормальная функция HGF/c-MET: (HGF + HGF) + (c-MET) = активация
Функция HGF/c-MET с Dihexa: (HGF + Dihexa) + (c-MET) = активация
Простым языком: для аналогии представьте, что нормальная активность димеризованного фактора роста похожа на набор текста: вы должны использовать обе руки, чтобы делать это правильно. Аллостерически связываясь с HGF, дигекса делает так, что вам нужна только одна рука, чтобы выполнять двуручную работу, освобождая другую руку для выполнения другой двуручной работы.
До дигексы не было лекарств, направленных на управление димеризацией факторов роста для восстановления когнитивных функций. Фактически, большинство современных работ по димеризации сосредоточены на ее замедление. Здесь возникают некоторые очень реальные опасения относительно использования дигексы у здоровых людей: современные работы, на которые я ссылаюсь, — это противораковые исследования. Как бы ни помогали эти факторы роста, повышающие производительность для нейропластичности и долговременного усиления, они дают такую же поддержку любым скрытым опухолям, развивающимся в организме. Комплекс HGF/c-MET на самом деле является основной мишенью для подавления в противораковых исследованиях.
Из-за этого предполагаемого риска развития рака можно сравнить использование дигексы с использованием ядерной энергии: редкая, но невероятная сила сочетается с редкими, но невероятными рисками.
Исходя из исследований, комплекс HGF/c-MET выходит далеко за рамки только нейрогенеза: рецепторы c-MET экспрессируются на эндотелиальных клетках многих основных органов, включая печень, почки, скелетные мышцы, костный мозг, поджелудочную железу и простату. Возможно, дигексу можно использовать для ускорения заживления ран, улучшения кровообращения и, возможно, даже для усиления анаболического развития и предотвращения мышечной атрофии из-за истощающих болезней. Она также может способствовать выздоровлению от диабетической невропатии и циркулярной дисфункции, цирроза печени, других видов повреждений органов, анемии и, возможно, даже от метаболических и митохондриальных нарушений.
Так почему же такой замечательный препарат так мало изучен и недостаточно разработан? Ответ классический и до безобразия прост — деньги: без поддержки таких богатых корпораций, как Эли Лили, Пфайзер или другие, нет сценария, при котором дигекса получит одобрение. Регистрация и внедрение такого сложного лекарства это процесс, который может легко стоить сотни миллионов, если не миллиарды долларов. NIH, одна из основных организаций, предоставляющих исследовательские гранты на лечение болезни Альцгеймера, заботится только о том, чтобы работать с бета-амилоидом для лечения болезни. Другие способы лечения их не интересуют.
Вторая причина заключается в том, что абсолютная новизна препарата означает, что он даже не находится в поле зрения большинства организаций. В научных исследованиях быть успешным и уникальным — это такое же благословение, как и проклятие, потому что исследователи предпочитают опираться на устоявшиеся базы знаний. За исключением некоторых противораковых препаратов, дигекса является одним из единственных химических веществ, изучаемых при болезни Альцгеймера, который модулирует HGF, механизм действия, о котором большинство врачей ничего не знают.
Фармакология дигексы у животных хорошо документирована: in vitro синаптогенез начинается при T +30 минут, достигает максимума при +48 часов [R]. Общий период полураспада препарата в настоящее время составляет примерно неделю: дольше, чем у любого другого нейрогенного соединения. В то время как основным наблюдаемым эффектом является синаптогенез, в моделях нарушений препарат также восстанавливал выработку тирозингидроксилазы (фермент, необходимый для производства катехоламинов, таких как дофамин и норадреналин) в черной субстанции (одна из самых больших концентраций дофаминергических нейронов в головном мозге).
Опыт с дигексой
Если оставить в стороне обсуждение истории, механизмы действия, фармакокинетики и прочие неясности, остается один вопрос: “Что она делает, когда ее принимает здоровый человек?” Как и в случае со многими ноотропными веществами, ответ на этот вопрос в значительной степени зависит от существующей нейрохимической среды (включая другие лекарства в организме), способа введения и генетической предрасположенности. В отсутствие неврологического нарушения, все эти факторы оказывают серьезное влияние на то, повлияет ли такое вещество на развитие вообще.
Официальное тестирование дигексы на людях находится на завершающей стадии и результаты уже в конце этого года будут опубликованы. Но уже предприимчивые экспериментаторы сообщают о множестве преимуществ, от повышенной умственной выносливости до улучшенной артикуляции. Пользователи сообщают об увеличении творческого мышления, социальной интуиции и навыков решения проблем. Также есть немало тех, кто вообще ничего не почувствовал.
Автор лично экспериментировал с чистым порошком дигексы фасованным в капсулы, покупалось все от бренда remind, они первые кто привез такую экзотику на российский рынок, сейчас уже существует несколько магазинов где можно достать дигексу, но будьте внимательны и спрашивайте сертификаты от поставщика.
Опыт был преобразующим во многих отношениях, о нем будет рассказано в отзыве ниже. Что действительно отличало препарат от других нейрогенных веществ и ноотропов в личном опыте автора, так это то, насколько хорошо он ускорял решение зависших проблем и конфликтов.
Отзыв:
Принимать дигексу начинал по схеме — 1 капсула (5мг) в неделю, спустя три недели попробовал принимать по 2 капсулы в неделю и пришел к выводу, что вернусь обратно к одной или даже половине (см. побочки).
Из плюсов:
Мотивация заниматься тем, что раньше постоянно откладывал, в итоге с утра и до вечера веду сразу несколько проектов, что стало возможно благодаря улучшению в многозадачности, то есть в голове намного легче удерживаю все детали и переменные и не использую записки и прочие напоминалки. С другой стороны этот масштаб мышления тебя закрывает, меньше тянет общаться и хочется больше работать. Словно ты начал расставлять приоритеты, что для тебя важнее, работа с пользой для себя или пустая болтовня и несколько бесполезных посиделок в баре. Общению, если оно необходимо, это не мешает. Социальной тревожности нет, скорее наоборот, ее меньше.
Появилось чуть больше креатива, но это не сравнить с тем же анирацетамом, хотя артикуляция и словарный запас в текущем моменте значительно обогатился. Тут я думаю так, что если дигекса увеличивает синаптогенность, то чем больше я впитываю определенную информацию, тем чаще я начинаю её использовать в повседневной деятельности. А с дигексой интеграция этой информации становится на порядки быстрее, буквально как губка впитал и использовал.
Почти не бывает умственной усталости, если раньше после часа чтения текстов и переводов голова была как ватой набита, то сейчас такого нет, только усталость и тяжесть в голове к вечеру после 10-12 часов тяжелой аналитической работы или изучения чего-либо. Когда-то я от такой деятельности выгорел за месяц, сейчас учитываю это и делаю постоянные перерывы с прогулками и полной сменой интересов и окружения.
Очень быстрое физ. восстановление, причем этот эффект почти у всех знакомых, кто тоже принимает дигексу. Эффект можно сравнить с пептидами для спорта или сармами, по типу миостатина или ибутаморена. Сам при этом без активной физической нагрузки прибавил кило чистой мышечной массы за месяц, немного убавив процент жира.
Ну и самое главное, как понять, что дигекса включилась: это очень яркие сны и меньше ночных пробуждений. Этот эффект почувствовали все, кого я опрашивал.
Любопытное наблюдение: я стал активно использовать два ноотбука сразу (один на винде, другой мак), оба с разными браузерами и под сотню разных вкладок на каждом. Использую постоянно, помню какие рабочие процессы на каждом пересаживаясь с одного на другой и вот этот момент приносит в некоторой степени умственное переключение. Это что-то противоположное с концентрацией на истощение, мне периодически приходится переключаться между рабочими пространствами которые никак не связаны между собой, кроме общего диска.
За первый месяц ушло 5 капсул, впервые я принял одну перед сном и в ту же ночь были очень яркие сны. На следующий день всё было очень ярким, каким-то новым, ещё на озеро ходил гулять и удивлялся деталям вокруг. В остальных аспектах действие дигексы были по нарастающей за несколько дней и потом «плато», которое держалось к концу недели. Но когда пропустил пару дней для следующей капсулы, а это был 9й день, я уже ощутимо чувствовал себя раздражительным и вялым. Считаю это не побочкой дигексы, а последствием заданного себе темпа повседневности, который начинаешь физически ощущать без действия дигексы.
Немного о возможных побочках: при использовании двух капсул (10мг) был очень рассеянным, появляются симптомы сдвг и зависания в мыслях. Не могу не предупредить и о том, что дигекса имеет риск промоутирования (усиления роста существующей) онкологии и усиления пигментации кожи, на курсе лучше не сидите долго на солнце.
В дополнение к дигексе: часто слышал, как рекомендуют ноотроп PRL-8-53 для лучшего качества запоминания, я добавлял alpha-gpc. Думаю не будет лишним принимать антиоксиданты и общеукрепляющие добавки.
Отзыв с реддита
Опыт применения дигексы в диметилсульфоксиде
Оригинал отзыва по ссылке.
Поскольку соединение все еще довольно новое и редко используется, я подумал, что было бы полезно предоставить еще один отчет о случае.
Дигекса действует как высокоаффинный лиганд фактора роста гепатоцитов (HGF), и в лабораторных экспериментах было обнаружено, что он на несколько порядков более эффективен, чем эндогенный BDNF.
Считается, что период полураспада у людей составляет не менее недели.
Цель состояла прежде всего в том, чтобы попытаться восстановить некоторую способность к эмоциям и умственную подвижность, которые, как я полагаю, пострадали от прошлых эпизодов длительной тревоги и тяжелой депрессии, которые впоследствии лечили более или менее эффективно, но с длительными последствиями. Во-вторых, попытаться улучшить остаточную легкую депрессию.
Дозировка составляла 25-35 мг на каждую дозу.
Доза 1, день 1: растворить в ~2 мл 99,995% ДМСО фармацевтического качества, основываясь на предварительном чтении в другом месте, включая этот пост от /u/Debonaire_Death (ссылка). Применяя большую часть его трансдермально, отметил раздражающий зуд и некоторые ощущения жжения, характерные для ДМСО, но никакого реального вреда. Трансдермальное всасывание заняло около 30 минут. Тем временем нанесите остаток сублингвально за несколько минут до проглатывания. Легкое ощущение жара, не такое сильное, как от алкоголя, и не очень неприятный вкус.
Отметил существенное улучшение беглости речи и легкости в общении в течение пары часов, а также большую отвлекаемость. Больше склонность к блужданию между предметами и задачами, несколько более быстрая скука от ожидания чего-либо и желание более активно использовать время. Улучшение навыков решения проблем при сосредоточении на заданной задаче или проблеме, больше рассуждений из первых принципов и прямого подхода к вещам, вместо того, чтобы полагаться на привычку и раздражаться, когда что-то не работает (отладка программного обеспечения и некоторые финансовые вопросы). Чувствовал себя более активно осведомленным и контролирующим.
Также отмечен характерный чесночный/молочный запах ДМСО через несколько часов. На вкус это было не так противно, как пахло, как ни странно. Запах, кажется, исчезает примерно через два дня.
Более яркие сны, чуть меньше потребности во сне. Типично для различных добавок, стимулирующих BDNF и NGF, которые я использовал, так что это неудивительно. Однако не очень интенсивно для чего-то якобы столь мощного; может быть плацебо.
Доза 2, день 2: на этот раз просто выпил раствор Dihexa DMSO. Особого эффекта не заметил. Может быть, что-то тонкое, непонятное.
В качестве теста я сделал больше раствора дигекса ДМСО и попытался добавить в него немного слюны. Отмечено, что вокруг слюны быстро образуется белая дымка, но она останавливается и не охватывает объем исходного растворенного образца дигекса. Затем я попытался добавить слюну к чистому ДМСО и не заметил такого помутнения. Гипотеза: какой-то фермент слюны может атаковать пептид или вызывать его выпадение в осадок. Во всех документах Dihexa упоминалось о разбавлении растворов Dihexa DMSO водой, поэтому сама вода, по-видимому, не является проблемой (по крайней мере, если она дистиллированная).
Доза 3, день 2: поскольку доза 2 казалась бесполезной, на этот раз я растворил еще одну дозу примерно в 1 мл ДМСО и применил ее чрескожно. На этот раз я испытал чувства, больше похожие на дозу 1.
Это, по-видимому, продемонстрировало, что отсутствие видимого эффекта от дозы 2, вероятно, не было связано с толерантностью или уже существующими уровнями соединения в организме. Это еще раз подтверждает мнение о том, что что-то во рту может привести к тому, что дигекса выпадет в осадок из раствора, разрушится, агломерируется или иным образом станет неактивным.
Дигекса предположительно активен при пероральном приеме, но в документах, которые я видел, предполагалось, что наиболее распространенным способом введения в исследованиях на животных была внутрибрюшинная инъекция раствора ДМСО или внутривенная инъекция смеси раствора ДМСО с плазмой крови. Поэтому я с подозрением отношусь к заявлениям о пероральной эффективности, но, возможно, я просто держал его во рту слишком долго.
Пропущен 3-й день, но все еще отмечались какие-то стойкие эффекты.
Доза 4, день 4: ДМСО трансдермально. Подобные эффекты, как и раньше, также ощущались более способными заботиться о вещах эмоционально и менее оторванными от мира. Я мог видеть, что это потенциально полезно для некоторых аспектов депрессии. Возможно, это имеет некоторые преимущества в восстановлении атрофии гиппокампа после депрессии.
Я никогда не замечал каких-либо побочных эффектов, которые я помню после кратковременного использования NSI-189 около года назад — никаких нарушений настроения, беспокойства или проблем со сном.
Пропущен пятый день. Я смог ощутить внезапную и интенсивную эмоциональную связь с некоторыми старыми фотографиями, которые когда-то были для меня значимы, включая исчезнувшие идеалы. Мне сильно напомнили пост о восстановлении от депрессии от Hyperbole and a Half, о внезапной способности снова чувствовать что-то похожее на нормальные эмоции. (Ссылка). Некоторое чувство улучшенной надежды на будущее и мотивации для продолжения текущих начинаний. Временный, но казался многообещающим.
Позже отметил нехарактерно улучшенную эмпатию, спокойствие и эффективность, помогая близкому другу справиться с приступом тревоги.
Тем не менее, все еще немного более склонен к отвлечению внимания.
Пропущен 6-й день, в основном для того, чтобы уменьшить запах ДМСО, поскольку мой партнер ненадолго заметил запах, и я не хотел вести разговор о применении таких необычных подходов к решению моих затянувшихся проблем. Обычно все еще замечаю эффекты, но не уверен, что слабее.
Я заметил, что стал более четко и отчетливо воспринимать разговорный японский язык, когда смотрел видео с другом (у меня нет обучения японскому языку, за исключением того, что я читал в прошлом и несколько слов, которые я выучил во время посещения Японии несколько лет назад). Этого не было за несколько дней до этого эксперимента. В соответствии с общим смыслом «рассматривать вещи с первых принципов».
Также мимоходом я заметил, что, похоже, я могу читать по-английски задом наперед (т. е. зеркально отображаемый текст) с достаточно высокой скоростью, чего я не припоминаю раньше, но опять же, это может быть плацебо.
Доза 5, день 7: поместите эту дозу в гелевую капсулу и проглотите ее. Проверка гипотезы о том, что проблема всасывания дозы при пероральном приеме связана исключительно с условиями во рту. От капсулы не наблюдается явного эффекта. Если это соединение действительно биодоступно при пероральном введении, то оно должно быть лишь слабо биодоступным. Если это действительно так, то при пероральном введении могут потребоваться более высокие дозы, чем при трансдермальном введении.
Это было ранее сегодня.
Я мог бы попробовать больше трансдермальных доз ДМСО через несколько дней или более высокие пероральные дозы, ожидая дальнейших исследований. Кто-нибудь здесь экспериментировал с пероральным приемом дигексы? В частности, прием более 25-35 мг для улучшения пероральной биодоступности?
Путь доставки ДМСО имеет довольно очевидные потенциальные социальные риски из-за запаха. (Он также может вызвать сухость или шелушение кожи при повторном нанесении в неразбавленном виде на один и тот же участок кожи более 2 или 3 раз.)
В целом, эффекты дигексы кажутся совместимыми с другими веществами и добавками, которые я использовал в прошлом для повышения уровней NGF и BDNF, но субъективно кажутся более широкими или более мощными в некоторых отношениях. Похоже, что он помогает смягчить чувство депрессии, в том числе затяжную эмоциональную вялость или чувство оторванности от мира. Другие соединения, поддерживающие регенерацию нервной системы, которые я использовал, не давали такой же степени улучшения эмоционального воссоединения, беглости речи или методологии решения технических проблем. (Если бы мне нужно было привести сравнение, оно кажется наиболее близким к 9-Me-BC, хотя и более широким и менее стимулирующим.) Это может иметь преимущества при изучении нового материала. Тем не менее, это определенно приводит к большим трудностям в выполнении задачи, возможно, к большему желанию стимуляции или меньшему терпению. Общее ощущение себя немного моложе, может быть. Никакого видимого вреда существующим знаниям или воспоминаниям. Никаких явных побочных эффектов от самой дигексы (проблемы только с ДМСО — неприятный запах, легкое раздражение кожи при повторном применении).
Я могу продолжать использовать его периодически, когда ожидаю, что смогу находиться вдали от других людей более 1 дня из-за запаха ДМСО. У него длительный период полураспада, и я не уверен, как долго было бы разумно поддерживать его воздействие, несмотря ни на что — некоторые из преимуществ должны быть длительными, а между тем я бы не хотел слишком сильно снижать чувствительность рецепторов. к эндогенному BDNF или NGF.
Конечно, это всего лишь неофициальное наблюдение, в котором не учитывалось множество смешивающих факторов.
Несмотря на весь потенциал, плохое финансирование и отсутствие интереса со стороны большей части научного сообщества означают, что химическому веществу предстоит пройти долгий путь до полноценных испытаний на людях, не говоря уже о том, чтобы стать фармацевтическим препаратом, одобренным FDA.
А если рассмотрение системы HGF/c-MET как фактор для роста опухоли сохранится, дигексу ждет забвение или как крайний способ для решения самых тяжелых случаев снижения когнитивных функций и физических истощений. Тем не менее, для тех немногих решительных экспериментаторов готовых пойти на все, чтобы преодолеть свои ограничения, дигекса имеет большие перспективы несмотря на ее труднодоступность и дороговизну.
