Что такое аутофагия? Определение, преимущества, способы его увеличения

Аутофагия — это процесс, посредством которого наши клетки перерабатывают свои компоненты. Большую часть времени он работает тихо в фоновом режиме, но когда клетки подвергаются стрессу, аутофагия становится более важной. Читайте дальше, чтобы узнать об аутофагии, ее определении и принципах работы, регуляции аутофагии и факторах, ее усиливающих.

Что такое аутофагия?

Аутофагия (от греческого «самопоедание») — это регулируемый процесс, посредством которого клетка разрушает свои дисфункциональные или чужеродные компоненты. Затем клетка может перерабатывать полезные химические компоненты для дальнейших целей [1].

Это позволяет аутофагии регулировать баланс белкового состава в клетке, предотвращать накопление токсичных отходов, поддерживать функцию клеточных органелл, удалять вторгшиеся патогены и поддерживать клетки в периоды низкого потребления энергии из-за поста или голодания [2].

Научная важность понимания аутофагии была подчеркнута, когда Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2016 года за открытие механизмов аутофагии.

Механизм аутофагии

По сути, аутофагия — это создание «мусорного мешка» (аутофагосомы), который собирает клеточные компоненты и затем доставляет их в клеточный «центр переработки» (лизосомы), где они расщепляются на части, которые затем могут быть переработаны в новые компоненты.

Гены, связанные с аутофагией (ATG), ответственны за производство структур, осуществляющих аутофагию . Комплекс VPS34 инициирует аутофагосому, ATG9 способствует ее экспансии, а комплекс ATG12- ATG5-ATG16L1 рекрутирует белки ATG8, которые завершают формирование и участвуют в направленном захвате [3].

Другие гены участвуют в включении и выключении аутофагии. Эти гены могут обнаруживать изменения в клетке. mTOR реагирует на уровень питательных веществ в клетке и уменьшает аутофагию (путем разрушения ULK1, предотвращая образование комплекса VPS34), когда питательных веществ достаточно. AMPK отслеживает уровни энергии в клетке (количество АТФ) и активирует аутофагию, когда они низкие. HIF1A определяет уровень кислорода и включает аутофагию (направленную на митохондрии), когда он низкий (гипоксия) [45].

Гены сиртуина (активируемые ресвератролом) могут ингибировать mTOR, что усиливает аутофагию [6]. Также сообщается, что низкие уровни NAD+ усиливают аутофагию [7].

Ограничения исследований

К сожалению, механизмы аутофагии чрезвычайно трудно изучать у людей, поэтому подавляющее большинство исследований, обсуждаемых в этом посте, проводилось на животных и клетках. Это отсутствие клинических данных означает, что можно сделать очень мало надежных выводов об аутофагии и здоровье человека.

Цель аутофагии

Когда в клетке все идет гладко, аутофагия происходит на низком уровне, помогая перерабатывать изношенные клеточные компоненты. Это своего рода режим «обслуживания».

Но когда в клетке возникает стресс (недостаток питательных веществ или энергии, дисфункциональные компоненты или вторжение микробов), включается аутофагия, чтобы защитить нас. Режим «реакция на стресс».

Старение и продолжительность жизни

Активация аутофагии противодействует возрастному накоплению поврежденных клеточных компонентов и повышает метаболическую эффективность клеток [8].

Аутофагия — это реакция на стресс, которая помогает клеткам стать более устойчивыми и консервативными в отношении своей энергии.

В частности, аутофагия может быть активирована для удаления дисфункциональных митохондрий (митофагия), которые производят много вредных активных форм кислорода (АФК), разрушающих клетку [9].

Сообщается, что эти процессы увеличивают продолжительность жизни нескольких видов [10].

Психиатрический дистресс

Типичное функционирование аутофагии обеспечивает защиту от развития психических расстройств. Нарушения процессов аутофагии связаны с повышенным риском некоторых психических заболеваний [11].

Посмертные исследования мозга людей с депрессией и шизофренией выявили дефицит основных путей аутофагии [1213 ].

Нейродегенерация

Многие нейродегенеративные расстройства возникают из-за накопления деформированных белков в нейронах и вокруг них, вызывая постепенную гибель клеток головного мозга и последующую потерю умственных способностей [14].

Аутофагия защищает нас, удаляя эти белки.

При болезни Хантингтона он удаляет белок хантингтин (HTT) [15], при болезни Альцгеймера удаляет амилоид ꞵ (созданный из белка APP) [16], при болезни Паркинсона удаляет ⍺-синуклеин (SNCA), а при деменции удаляет тау-белок, ассоциированный с микротрубочками (MAPT) [17].

Инфекционные заболевания

Аутофагия способствует борьбе с инфекционными заболеваниями тремя способами; [14]

  1. Прямое удаление микробов изнутри клеток (ксенофагия)
  2. Удаление токсинов, созданных инфекциями
  3. Модуляция иммунного ответа на инфекции

Инфекционные микробы (такие как Mycobacterium tuberculosis и Streptococcus группы A), вирусы, такие как ВИЧ, и простейшие удаляются посредством процессов аутофагии [18192021].

Воспаление

Аутофагия может как увеличивать, так и уменьшать воспалительные реакции в организме. Он усиливает воспаление, представляя доказательства инвазии патогенов и включая иммунный ответ [22].

Затем аутофагия уменьшает воспаление, вызванное иммунным ответом, очищая клетку от антигенов, стимулирующих ответ. Кроме того, аутофагия также удаляет молекулы проиммунного ответа, продуцируемые клеткой в ​​ответ на вторжение [23].

Мышечная производительность

Когда мы тренируемся, мы нагружаем наши клетки. Потребление энергии возрастает, и клеточные компоненты могут быстрее изнашиваться. Затем аутофагия усиливается, чтобы: [24]

  • поддерживать баланс использования энергии внутри клетки
  • уменьшить количество необходимой внешней энергии (за счет более эффективной переработки существующих молекул энергии)
  • убедитесь, что деградировавшие клеточные компоненты удалены до того, как они начнут вызывать какие-либо проблемы

Рак

Аутофагия играет роль в предотвращении возникновения рака и подавлении роста рака на ранней стадии. Аутофагия подавляет прораковые процессы, такие как хроническое воспаление, реакцию на повреждение ДНК и нестабильность генома [2].

Сообщается, что у мышей, генетически модифицированных для нарушения аутофагии, повышена частота рака [25].

К сожалению, защитная роль аутофагии также может быть нарушена установленными опухолями. По мере роста опухоли клетки в середине становятся изолированными от кровоснабжения и начинают подвергаться питательному и энергетическому стрессу. Активация аутофагии может обеспечить поддержку этим раковым клеткам. Тем не менее, аутофагия, по-видимому, в целом полезна до того, как раковые клетки смогут полностью развиться [26].

Факторы, которые могут вызвать аутофагию

Аутофагия — важный клеточный процесс, который активируется, когда клетки находятся в состоянии стресса. Таким образом, мягкий или «горметический» стресс может быть полезен, если он активирует аутофагию, не нанося значительного ущерба [27].

С другой стороны, некоторые соединения в пище или добавках могут запускать механизмы аутофагии.

Обратите внимание, что взаимосвязь между аутофагией и образом жизни или диетой очень трудно продемонстрировать на людях. Таким образом, доказательства многих таких связей ограничены исследованиями на животных или клетках, что делает невозможным определение того, будут ли эти факторы усиливать аутофагию у людей.

Будьте осторожны и поговорите со своим врачом, прежде чем начинать какие-либо новые добавки, режим упражнений или изменение образа жизни.

Легкие стрессоры, которые могут вызвать аутофагию, включают:

  • Упражнение
  • Голодание или ограничение калорий

Другие факторы, которые могут вызвать аутофагию, включают:

  • Диета/Продукты
  • Лекарственное средство из растений
  • Дополнения
  • Активные растительные соединения
  • Препараты для лечения рака

Факторы образа жизни

1) Аэробные упражнения

Было показано, что аэробные упражнения вызывают аутофагию в мышечных тканях и головном мозге у животных, вероятно, из-за длительного стресса, связанного с физической нагрузкой [28].

Упражнения не только заставляют вас чувствовать себя прекрасно и улучшают ваше здоровье другими способами, но также активируют аутофагию, чтобы гарантировать, что ваши клетки полностью восстановятся после этого процесса.

2) Периодическое голодание и ограничение калорийности

Периодическое голодание и ограничение калорий активировали аутофагию у животных [29].

Отсутствие притока питательных веществ активирует аутофагию, чтобы увеличить рециркуляцию клеточных компонентов, гарантируя, что клетки продолжают правильно функционировать с меньшими требованиями к внешним ресурсам [29].

Этого можно достичь, либо воздерживаясь от пищи в течение определенного периода времени (голодание), либо уменьшая количество потребляемой пищи (ограничение калорийности). Было продемонстрировано, что кратковременное голодание вызывает глубокую аутофагию нейронов и может быть хорошим методом борьбы с неврологическими состояниями [30].

3) Кетогенная диета

Кетогенная диета снижает потребление углеводов и увеличивает потребление жиров, что приводит к смещению использования энергии с глюкозы на кетоны. Этот сдвиг имитирует процесс, происходящий во время голодания, и, таким образом, может привести к усилению аутофагии [31].

Согласно исследованиям на животных, кетогенные диеты могут способствовать аутофагии в головном мозге, что, по мнению некоторых исследователей, является жизненно важным механизмом для предотвращения нейродегенеративных заболеваний. Однако эта связь не была продемонстрирована у людей [32].

Людей, которые борются с голоданием или ограничением калорий, часто привлекает кетогенная диета.

4) Сон

Аутофагия активируется во время сна. Циркадный ритм не только помогает контролировать цикл сна, но и связан с аутофагией. Внутренние биологические часы влияют на ритм аутофагии [33].

У мышей прерывание сна негативно влияло на аутофагию. Когда сон животных был нарушен, последовало прерывание передачи белка аутофагии [34].

Еда

5) Кофе

Было продемонстрировано, что кофе увеличивает аутофагию у мышей [35].

Большой метаанализ более 340 000 человек в Великобритании показал, что только у сильно пьющих (более шести чашек в день) частота сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем у трезвенников, в то время как умеренное употребление кофе (одна или две чашки в день) ассоциировалось со снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний [36].

Хотя это исследование специально не изучало аутофагию, оно демонстрирует, что умеренное употребление кофе, по крайней мере, не вредит сердцу. Более того, нарушенные гены и механизмы аутофагии связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями у животных [3637].

Ни одно исследование не изучало, сохраняется ли эта спекулятивная связь между кофеином, аутофагией и сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей.

6) Зеленый чай/EGCG

Согласно исследованию на мышах, активные ингредиенты зеленого чая могут активировать аутофагию. В частности, полифенолы, такие как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), активировали аутофагию в печени мышей, получавших 3,2 г EGCG на кг рациона; исследователи остановились на этой дозе как на приблизительном эквиваленте десяти чашек зеленого чая, выпитого человеком в день [38].

Людям пришлось бы пить много зеленого чая, чтобы достичь такого уровня потребления, а связь между EGCG и аутофагией печени у людей не была продемонстрирована.

Натуральные добавки

7) Ресвератрол

Ресвератрол — это полифенол, содержащийся в низких дозах в винограде, вине, арахисе и сое [39].

В нескольких исследованиях сообщалось об индуцирующей аутофагию активности ресвератрола в клетках [4041].

У крыс ограничение калорий и ресвератрол вместе (но не каждый из них по отдельности) способствовали аутофагии в сердце. Однако это преимущество не было продемонстрировано на людях, а ресвератрол печально известен своей низкой биодоступностью [42].

8) Куркумин

Куркумин является наиболее активным фитохимическим веществом в куркуме и имеет много преимуществ для здоровья [43].

В исследовании на мышах куркумин активировал аутофагию и обратил вспять некоторые повреждения, вызванные остеоартритом [44].

Сообщается, что в клетках аутофагия активируется куркумином (через сигнальный путь AMPK) [45].

9) Витамин Д

Витамин D получают с пищей, добавками и синтезируют в коже под воздействием солнечного света [46].

У мышей и в изолированных клетках витамин D индуцировал аутофагию в β-клетках поджелудочной железы, открывая возможность для использования при диабете. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, сохраняется ли связь между витамином D, аутофагией поджелудочной железы и диабетом у людей [47].

10) Омега-6 и полиненасыщенные жиры 3

Добавки, содержащие полиненасыщенные жиры омега-6 и 3, могут усиливать аутофагию [4849].

В исследовании на крысах с черепно-мозговой травмой омега-3 жирные кислоты способствовали аутофагии и предотвращали гибель нейронов. У червей омега-6 жирные кислоты увеличивали общую продолжительность жизни за счет активации аутофагии и замедления процессов старения. Излишне говорить, что эти результаты не были повторены у людей и их следует воспринимать с долей скептицизма [50 , 51].

Отличным источником омега-жирных кислот является рыбий жир.

11) Никотинамид

Никотинамид является членом семейства витаминов группы В и ингредиентом для производства жизненно важной энергетической молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД).

В исследовании на мышах никотинамид задержал прогрессирование снижения когнитивных функций и болезни Альцгеймера за счет усиления аутофагии в нейронах [52].

В частности, его способность вызывать аутофагическую рециркуляцию митохондрий может быть полезной для здоровья клеток [53].

Для получения дополнительной информации о том, где найти добавки никотинамида и дополнительную пользу для здоровья, ознакомьтесь с этим постом о никотинамид рибозиде.

12) Литий

Несколько исследований показали, что литий является частью сигнального пути, стимулирующего аутофагию, у млекопитающих. Литий, по-видимому, вызывает аутофагию, ингибируя инозитолтрифосфат (IP3), белок, играющий важную роль в пластичности нейронов [5455].

Сообщалось, что у животных литий усиливает деградацию белков, склонных к агрегации, которые вызывают болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера и деменцию. Некоторые исследователи связывают эти эффекты с усилением аутофагии [55].

13) Спермидин

Спермидин — это соединение полиаминов, содержащееся во многих продуктах питания [56].

Уровни спермидина снижаются с возрастом человека, создавая корреляцию между спермидином и многими маркерами старения. Кроме того, диеты, богатые спермидином, связаны со снижением частоты сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Было обнаружено, что спермидин активирует аутофагию у животных; поэтому некоторые исследователи предположили, что он может вызывать аутофагию у людей и тем самым задерживать старение [57].

Сообщалось, что он помогает при возрастных изменениях и продлевает продолжительность жизни некоторых организмов за счет активации аутофагии [58].

Некоторые из продуктов с самым высоким уровнем спермидина — это сушеные соевые бобы и сыр чеддер годовалой выдержки [56].

14) Трегалоза

Он вызывает аутофагию и, как сообщается, ингибирует цитомегаловирусную инфекцию и обладает нейропротекторными свойствами. Большая часть исследований трегалозы и аутофагии была проведена на клетках, но одно исследование материнского диабета у животных показало, что трегалоза поддерживает здоровый уровень аутофагии даже в присутствии избытка глюкозы [596061].

15) Другие соединения и экстракты

Многие соединения были связаны с усилением аутофагии в клеточных исследованиях. Не было продемонстрировано, что соединения в этом списке усиливают аутофагию у животных, не говоря уже о людях; поэтому доказательства их полезности очень низкого качества и не должны использоваться в качестве основания для их использования в каких-либо медицинских целях. Мы включили их сюда, потому что считаем интересным посмотреть, какие соединения могут представлять интерес для будущих исследований.

Эти соединения и экстракты включают:

  • Кориноксин, выделенный из Uncaria rhynchophylla, способствует выведению альфа-синуклеина через путь mTOR [62].
  • Цедрол, содержащийся в эфирном масле хвойных деревьев, вызывает аутофагию и гибель клеток карциномы легких [63].
  • Экстракт амлы из индийского крыжовника (Emblica officinalis) вызывает аутофагию и ингибирует пролиферацию рака яичников [64].
  • Экстракт черного копытня (Phellinus linteus) вызывает аутофагию и ингибирует рост клеток рака молочной железы [65].
  • Экстракт европейского черного паслена (Solanum nigrum) вызывает аутофагию и ингибирует клетки колоректальной карциномы [66].
  • Масло восточно-индийского сандалового дерева вызывает аутофагию и гибель клеток в пролиферирующих кератиноцитах [67].
  • Неферин из индийского лотоса (Nelumbo nucifera) индуцирует аутофагию посредством ингибирования пути PI3K/Akt /mTOR [68].
  • Анакардиновые кислоты, содержащиеся в скорлупе орехов кешью (Anacardium occidentale), вызывают аутофагию и ингибируют клетки карциномы легких (A549) [69].
  • Нарингин, содержащийся в цитрусовых (особенно в грейпфрутах), вызывает ингибирование роста раковых клеток, опосредованное аутофагией [70].
  • Астин В из Aster tataricus индуцирует апоптоз и аутофагию в клетках печени [71].
  • Оридонин, очищенный из растения Rabdosia rubescens, вызывает аутофагию и гибель клеток в клетках рака предстательной железы [72].

Препараты

Было обнаружено, что эти лекарства вызывают аутофагию в клетках или животных; клинических испытаний (и, следовательно, доказательств на людях) катастрофически не хватает. Мы настоятельно рекомендуем не принимать какие-либо из этих препаратов без назначения врача. Однако, если вы уже принимаете один из них, может быть интересно отметить потенциальное влияние на аутофагию.

25) Препараты, запускающие аутофагию

Некоторые препараты нацелены на аутофагический путь. Они могут усилить аутофагию, чтобы помочь очистить клетки от проблемных мишеней (например, бактерий и дисфункциональных белков), или они могут использовать аутофагию как средство, вызывающее гибель раковых клеток.

Всегда консультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.

  • Сиролимус, также известный как рапамицин, индуцирует аутофагию путем ингибирования mTOR [73].
  • Фентанил — сильнодействующее синтетическое опиоидное обезболивающее, вызывающее аутофагию посредством активации пути ROS/MAPK [74].
  • Карбамазепин, лекарство, используемое в основном для лечения эпилепсии и невропатической боли, вызывает аутофагию и, как было показано, действует на микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [14].
  • Метформин, лекарство от диабета, является стимулятором аутофагии, который был испытан при лечении болезни Альцгеймера и, как сообщается, улучшает тревожно — подобное поведение [7576].
  • Иматиниб, химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака, вызывает аутофагию в клетках хронического лейкоза [77].
  • Бортезомиб, противораковый препарат, вызывает аутофагию в клетках карциномы головы и шеи [78].

Факторы, снижающие аутофагию

В исследованиях на животных или клетках было обнаружено, что следующие вещества уменьшают аутофагию, но это не обязательно (само по себе) причина их избегать. Этот раздел не должен использоваться в качестве основания для того, чтобы принимать или избегать данную добавку или лекарство. Поговорите со своим врачом, прежде чем начинать принимать какие-либо новые добавки, и ни при каких обстоятельствах не прекращайте лечение лекарствами, не посоветовавшись с врачом.

Дополнения

  • Эвгенол, фенольная кислота, обнаруженная в гвоздике (Syzygium ароматический), была идентифицирована в результате скрининга 86 традиционных китайских лекарств как обладающая сильнейшей способностью уменьшать аутофагию [79].
  • Сообщалось, что бафиломицин А1, макролидный антибиотик, полученный из Streptomyces griseus, ингибирует аутофагию [80].
  • Элаиофилин был идентифицирован в результате скрининга библиотеки чистых соединений микробного происхождения North China Pharmaceutical Group Corporation, чтобы иметь наилучшую способность уменьшать аутофагию [81].
  • Облонгифолин С, фенольная кислота из азиатского дерева Garcinia yunnanensis, ингибирует аутофагию и обладает противораковыми свойствами [82].
  • Матрин, алкалоид, обнаруженный в растениях рода Sophora, как сообщается, является ингибитором аутофагии (путем модуляции лизосомного процесса) [83].

Препараты

  • Вортманнин [84]
  • 3-метиладенин [85]
  • Спаутин-1 [86]
  • Кломипрамин [87]
  • Лукантон [88]
  • Хлорохин [89]

Генетика аутофагии

Аутофагия строго контролируется включением и выключением генов, связанных с аутофагией (Atg). Индивидуальные генетические различия могут сильно влиять на этот процесс.

Гены, участвующие в механизме аутофагии

Аутофагия начинается с создания фагофора из мембран, обогащенных фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PI3P) [4].

Этому обогащению способствует группа белков, называемая «комплекс VPS34» (VPS34, регуляторная субъединица p150, BECLIN 1 и ATG14) [3].

Расширению этой области мембраны способствует ATG9, который циклически вводит больше липидов в билипидную мембрану [90].

Структура фагофора формируется под действием белков CapZ и WHAMM [4].

Во время созревания комплекс ATG12- ATG5-ATG16L1 рекрутирует белки ATG8 (особенно расщепленные LC3B и GABARAP). Они помогают трансформироваться в «мешкообразную» форму аутофагосомы [3].

Среди членов семейства ATG8 LC3A, B и C в основном участвуют в формировании аутофагосом, тогда как GABARAP, GABARAL1 и GATE-16 участвуют позже в стадии созревания [91].

В то время как аутофагия обычно рассматривается как случайный процесс, поглощающий клеточные компоненты без разбора, она, по-видимому, также способна нацеливаться на определенные компоненты для деградации [3].

Сообщается, что у LC3 есть вторая функция, заключающаяся в том, что он избирательно включает клеточные компоненты, которые обнажают специфическую структуру (мотив LIR) [92].

Нацеливание на старые части эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны облегчается семейством ретикулоновых белков FAM134 [93].

NDP52 и OPTN являются основными молекулами, участвующими в нацеливании на митохондрии [94].

Компоненты (белки и бактерии), помеченные для деградации (убиквитином), являются мишенями p62 [95].

Груз аутофагосомы расщепляется и перерабатывается содержимым лизосомы. Прикрепление и слияние этих двух облегчается взаимодействием между ATG14, STX17 и SNAP-29 [4].

Гены, участвующие в активации аутофагии

Большая часть аутофагии контролируется мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR). Когда питательные вещества ограничены, mTOR инактивируется, что, в свою очередь, вызывает аутофагию [96].

mTOR подавляет комплекс ULK (ULK1/2, ATG13, FIP200), который включает комплекс VPS34 и инициирует «отпочкование» фагофора [97].

AMPK является ключевым сенсором внутриклеточной энергии в условиях голодания или экологического стресса. Он может включать аутофагию, воздействуя на комплекс ULK [98].

AMPK также может инактивировать mTOR через комплекс туберозного склероза (TSC), который предотвращает блокирование mTOR аутофагии [99].

Существуют дополнительные механизмы включения и выключения аутофагии, не задействующие mTOR/AMPK. Ингибирование инозитолмонофосфатазы и нарушение эндоплазматического ретикулума (вызывающее создание дефектных белков) могут включать аутофагию [10099].


Рубрики


Свежие записи